Изучены динамические взаимодействия между ГнРГ, ЛГ и тестостероном у здоровых мужчин

Группа голландских и американских специалистов провела исследование, в котором изучила предполагаемый вклад гипоталамуса, гипофиза и яичек в развитие гипоандрогенемии с возрастом у здоровых мужчин. В результате специалисты пришли к заключению, что по мере старения в мужском организме: 1) уменьшается уровень биодоступного тестостерона, что связано с ослаблением секреции ГнРГ, но не со снижением чувствительности гонадотропов к ГнРГ; 2) снижается чувствительность яичек к стимулирующим их функцию пульсациям ЛГ; 3) возникающие изменения частично компенсируются за счет того, что уменьшается влияние тестостерона на центральную гонадотропную регуляцию по механизму обратной связи.

Мета-анализы и лонгитюдные исследования показали, что уровни общего, биодоступного и свободного тестостерона у здоровых стареющих мужчин ежегодно снижаются на 1-3%. Андрогенный дефицит в свою очередь может способствовать развитию саркопении, остеопении, снижению либидо, потенции, увеличению объема висцерального жира, снижению аэробной работоспособности и (возможно) нарушению когнитивной функции.

Основные причины снижения продукции тестостерона с возрастом остаются до конца неясными. Ряд исследований указывает на возможные изменения в секреции гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ), уменьшение влияния тестостерона на синтез гормонов в гипоталамусе и гипофизе и снижение чувствительности яичек к лютеинизирующему гормону (ЛГ). Однако относительный вклад этих изменений в развитие андрогенного дефицита в зависимости от возраста мало изучен.

ГнРГ является основным, если не эксклюзивным, сигнальным веществом, которое напрямую регулирует секрецию гонадотропина в передней доли гипофиза. А пульсации ЛГ напрямую стимулируют стероидогенез в клетках Лейдига. В этой высоко скоординированной системе тестостерон — основное сигнальное соединение, которое подавляет продукцию как ГнРГ, так и ЛГ в режиме отрицательной обратной связи. И наоборот, дефицит тестостерона приводит к усилению секреции ЛГ.

В более ранних исследованиях была разработана биоматематическая модель по изучению прямых и обратных связей между ГнРГ, ЛГ и тестостероном. С ее помощью было предсказано снижение прямого влияния ГнРГ на гипофиз, воздействия ЛГ на яички и обратного влияния тестостерона на секрецию ГнРГ и ЛГ у стареющих мужчин.

Учитывая это, в новом исследовании авторы предположили, что снижение уровня андрогенов у здоровых мужчин обусловлено комплексом факторов и изучили предполагаемый вклад гипоталамуса, гипофиза и яичек в развитие относительной гипоандрогенемии, в зависимости от возраста и веса.

Участие в исследовании приняли 40 здоровых мужчин в возрасте от 17 до 93 лет с ИМТ от 20 до 34,3 кг/м2. Поскольку высвобождение ГнРГ из нейронов прямым методом у человека не определяется, экспериментальной группе делались инъекции с субмаксимально ингибирующей дозой антагониста ГнРГ — ганиреликса. Затем по разнице уровней ЛГ между экспериментальной и контрольной группами вычислялся уровень секреции ГнРГ. Для оценки обратных связей между тестостероном, ГнРГ и ЛГ стероидогенез в экспериментальной группе блокировали с помощью кетоконазола и также определяли разницу в уровне ЛГ с контрольной группой. Для определения чувствительности клеток Лейдига к пульсации ЛГ пациентам делали инъекции с высокими дозами ганиреликса (для подавления секрекции ЛГ), затем внутривенно в пульсирующем режиме вводили ЛГ (для стимуляции секреции тестостерона). Забор крови для анализов производился с 10-минутными интервалами.

Результаты исследования показали, что с возрастом у мужчин наблюдалось снижение предполагаемой секреции ГнРГ, ослабление обратного механизма влияния тестостерона на секрецию ЛГ, а также снижение чувствительности клеток Лейдига к ЛГ. Эти изменения не были связаны с составом тела. Уровень биодоступного тестостерона отрицательно коррелировал как с возрастом, так и с количеством абдоминального висцерального жира, оцененного с помощью КТ. Ответ ЛГ на субмаксимальную дозу ГнРГ не зависел от возраста и количества абдоминального висцерального жира.

Исследование было опубликовано в Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism.

Источник: F. Roelfsema et al. J Clin Endocrinol Metab. 2019. PMID: 31790144.