Возрастные нарушения андрогенного статуса у пациентов андрологического профиля

Ректор Белорусской медицинской академии последипломного образования (БелМАПО), д.м.н. Дмитрий Михайлович Ниткин поделился накопленным опытом выявления и коррекции возрастных нарушений андрогенного статуса у пациентов, обращающихся за помощью к урологам и андрологам.

Д.М. Ниткин Д.м.н., ректор Белорусской медицинской академии последипломного образования (БелМАПО)

Известно, что многие урологические нарушения являются андроген-зависимыми и развиваются в условиях андрогенного дефицита, в том числе возрастного. Часто у одного и того же мужчины могут одновременно наблюдаться эректильная дисфункция, метаболический синдром, нарушения фертильности и другие проблемы, сопряженные с гормональным статусом.

Возрастная динамика андрогенного статуса хорошо изучена: после 35–40 лет с каждым последующим годом у мужчины примерно на 1,5% снижается уровень тестостерона [1]. Большинство урологических заболеваний также развиваются с возрастом. Таким образом, у большинства мужчин старше 35 лет развитие урологических болезней происходит в условиях возрастных нарушений андрогенного статуса, что может говорить об его этиопатогенетической роли в манифестации и прогрессировании доминирующей неинфекционной урологической патологии.

Возрастные нарушения андрогенного статуса, как подчеркнул Дмитрий Михайлович, формируют состояние, которое включает в себя висцеральное ожирение, метаболический синдром, а также возрастной андрогенный дефицит (ВАД), развивающиеся с возрастом. Каждое из этих понятий имеет свои диагностические критерии. Вместе с тем их патогенетическая общность, реципрокные взаимоотношения и нередкое сочетание в организме мужчины делают целесообразным их комплексное изучение под общим термином.

Так, критерии диагностики висцерального ожирения — это окружность талии более 93 см и индекс отношения окружности талии к окружности бедра более 0,9. В последнее время также часто обращают внимание на общий удельный вес жировой ткани в теле пациента.

Метаболический синдром — это сложное гормонально-метаболическое нарушение, включающее в себя ожирение, дислипидемию, гипертензию, инсулинорезистентность с компенсаторной гиперинсулинемией и снижение толерантности к глюкозе. Диагноз «метаболический синдром» возможно установить при наличии у пациента трех из пяти нижеперечисленных факторов:

• окружность талии, превышающая 93 см (у мужчин европеоидной расы);
• повышение уровня триглицеридов ≥ 150 мг/дл (1,7 ммоль/л) или нормальный уровень триглицеридов при соответствующей терапии;
• снижение уровня ЛПВП < 40 мг/дл (1,03 ммоль/л) или нормальный уровень ЛПВП при соответствующей терапии;
• артериальная гипертензия (АД > 130/85 мм рт. ст. или нормальное АД при гипотензивной терапии);
• повышение уровня глюкозы натощак ≥ 100 мг/дл (5,6 ммоль/л) или ранее диагностированный сахарный диабет.

В свою очередь, возрастной андрогенный дефицит диагностируется у пациентов с типичными клиническими признаками (тревога, раздражительность, нарушения сна, депрессия, потливость, снижение либидо, снижение сексуальной активности, снижение силы эрекции, снижение мышечной силы, повышение доли висцерального жира, снижение плотности костной ткани, снижение роста волос) и уровнями общего тестостерона ниже 12 нмоль/л и свободного тестостерона ниже 250 пмоль/л.

Почти все компоненты метаболического синдрома у мужчин ассоциируются с возрастным гипогонадизмом. В частности, одно из известных перекрестных исследований [2] продемонстрировало высокую распространенность метаболического синдрома у мужчин с андрогенным дефицитом. Также низкий уровень сывороточного тестостерона является независимым фактором риска развития метаболического синдрома [3] и предиктором его более раннего развития [4]. Кроме того, достаточно свежий зарубежный мета-анализ определил возрастной андрогенный дефицит как дополнительный компонент метаболического синдрома у мужчин, а низкий уровень тестостерона — как дополнительный критерий его развития [5].

Несмотря на то, что проблема возрастных нарушений андрогенного статуса является междисциплинарной, существует множество урологических заболеваний, развитие которых в разной степени ассоциировано с этими нарушениями. В частности, это доброкачественная гиперплазия (ДГПЖ) и рак предстательной железы, симптомы нижних мочевых путей и ноктурия, мочекаменная болезнь (чаще всего с камнями смешанного состава), рак почки, хронические болезни почек, рак мочевого пузыря, сексуальные дисфункции и мужское бесплодие.

Со своей стороны Дмитрий Михайлович предложил многоуровневый алгоритм клинико-лабораторной диагностики синдрома возрастных нарушений андрогенного статуса у пациентов с урологической патологией.

В частности, большое внимание следует уделять оценке клинических признаков и поиску диагностических критериев не только урологических заболеваний, но также висцерального ожирения, метаболического синдрома и артериальной гипертензии. При клинико-лабораторном обследовании сначала оцениваются лабораторные показатели первого уровня. Это результаты биохимического анализа крови (сывороточная глюкоза, общий холестерин, ЛПВП, ЛПНП, ТГ); общий и свободный тестостерон, ГСПС; свободный андрогеновый индекс, пролактин, эстрадиол, ЛГ, ФСГ, инсулин. При необходимости в дальнейшем обследовании оцениваются показатели второго уровня — витамин D, лептин, ТТГ и гормоны щитовидной железы, а также гликированный гемоглобин — и третьего уровня: антиоксидантная активность сыворотки крови, содержание ионов цинка в сыворотке крови, интерлейкин-6 и 8, фактор некроза опухолей-альфа (ФНО-α). К лабораторным показателям четвертого уровня относят результаты генетического исследования: количество CAG-повторов в гене, кодирующем андрогеновый рецептор.

Разработанный алгоритм был применен для изучения андрогенного статуса у пациентов с доминирующей в Республике Беларусь урологической патологией (ДГПЖ, мочекаменная болезнь и эректильная дисфункция). Основной задачей стала оценка характера, типа и распространенности андрогенных и метаболических нарушений как в общей группе всех пациентов, включенных в исследование, так и в отдельных группах с конкретной урологической патологией. Для скринингового обследования использовались лабораторные показатели первого уровня. В исследование было включено 786 пациентов с доминирующей урологической патологией (485 с мочекаменной болезнью, 210 с ДГПЖ и 91 с эректильной дисфункцией).

По результатам, в общем распространенность метаболического синдрома среди пациентов составила 67,4%. Самым высоким этот показатель оказался при ДГПЖ: 81,4%. Большинство пациентов также имели клинически выраженные признаки возрастного андрогенного дефицита, соматические, когнитивные либо сексуальные расстройства. При этом удельный вес пациентов со снижением уровня тестостерона, подтвержденным лабораторными методами, оказался не очень высоким, порядка 17%. Наибольшее число пациентов — 45,9% вошло в так называемую «серую зону» с уровнем тестостерона 12–14 нмоль/л. Эта категория больных представляет особый интерес, так как формально значение общего тестостерона находится у них в пределах референсных значений, но большинство пациентов демонстрируют клинические признаки возрастного андрогенного дефицита, а также имеют повышенные риски развития и прогрессии урологической патологии. Клинические признаки андрогенного дефицита сильной и средней степени выраженности были выявлены у 299 пациентов из 362 в этой категории (82,6%), что свидетельствует о необходимости поиска более чувствительных клинико-лабораторных критериев возрастного андрогенного дефицита.

Также у пациентов с клиническими признаками ВАД отмечена тенденция снижения уровня свободного тестостерона в сыворотке крови при повышении уровня эстрадиола. При изучении андрогенного статуса здоровых лиц из контрольной группы было получено референтное значение отношения свободного тестостерона (пмоль/л) к эстрадиолу (пмоль/л), которое составило 1,405 : 3,333. Таким образом установлено, что отношение свободного тестостерона к эстрадиолу и снижение его значения ниже 1,4 может служить дополнительным критерием возрастных нарушений андрогенного статуса. В исследовании среди пациентов с пограничными значениями общего тестостерона в сыворотке крови (12–14 нмоль/л) снижение тестостерон-эстрадиолового индекса до < 1,4 было выявлено у 346 (95,6%) пациентов. Выявленный диагностический критерий был запатентован исследователями с чувствительностью 86%, специфичностью 53,1% и прогностической ценностью положительного результата 78,9%.

Далее исследователи попытались определить тип гипогонадизма при возрастных нарушениях андрогенного статуса. Из 135 пациентов с классическими лабораторными признаками андрогенного дефицита (общий тестостерон менее 12 нмоль/л) снижение уровня лютеинезирующего гормона (ЛГ) ниже референтных значений (0,930-6,978 МЕ/л) получено у 37 (27,4% пациентов), нормальные значения ЛГ выявлены у 91 (67,4%), а повышение уровня ЛГ — у 7 (5,2%). Таким образом, у пациентов урологического профиля с клинико-лабораторными признаками андрогенного дефицита в подавляющем большинстве случаев имеет место эугонадотропный гипогонадизм (67,4%), в 27,4% диагностируется гипогонадотропный гипогонадизм и только в 5,2% наблюдается гипергонадотропный гипогонадизм.

Все перечисленные показатели важны в урологии для составления новых рекомендаций по профилактике, лечению и динамическому наблюдению урологических болезней, а также определения новых критериев клинической прогрессии урологических патологий.

Как отметил Дмитрий Михайлович, в первую очередь пациентам с нарушениями андрогенного статуса могут быть рекомендованы немедикаментозные методы лечения, среди которых соблюдение принципов рационального питания и питьевого режима, физическая активность и нормализация режима сна. Медикаментозное лечение, в свою очередь, проводится в нескольких направлениях: это фармакотерапия инсулинорезистентности и метаболического синдрома (метформин), фармакотерапия дислипидемии (омега-3-ПНЖК), терапия витаминами и витаминоподобными лекарственными средствами (витамин D, альфа-липовая кислота) и гормональная терапия, которая делится на стимулирующую (ХГТ) и заместительную (препараты тестостерона). Большинство этих мер, за исключением, гормональной терапии направлены скорее на улучшение общего самочувствия пациента и коррекцию сопутствующих нарушений.

В одной из частей белорусского исследования рассматривалось назначение гормональной заместительной терапии тестостероном пациентам с ДГПЖ и клиническими признаками возрастного андрогенного дефицита. В ходе этой части 100 пациентов были случайным образом разделены на две группы: лечебную (n = 57, терапия тестостерона ундеканоатом 1000 мг один раз в три месяца в течение трех лет) и контрольную (n = 43, динамическое наблюдение). При оценке клинических проявлений ВАД по шкале AMS было отмечено их снижение в 1,34 раза по сравнению с контрольной группой. Супрафизиологических подъемов тестостерона при этом не наблюдалось. Также исследователи сделали заключение, что гормональная заместительная терапия тестостероном у пациентов с ДГПЖ и возрастным гипогонадизмом не увеличивает риск прогрессии гиперпластичечких процессов в простате, что проявляется отсутствием отрицательной динамики симптомов нижних мочевых путей по шкале IPSS (в среднем с 15,05 ± 1,99 баллов до 16,04 ± 1,79 баллов, р > 0,05), отсутствием роста общего ПСА в сыворотке крови (с 3,01 ± 0,47 нг/мл до 3,06 ± 0,45 нг/мл, р > 0,05), отсутствием роста объема предстательной железы (с 60,54 ± 8,92 см3 до 63,72 ± 8,77 см3, р > 0,05) и отсутствием снижения максимальной скорости мочеиспускания (с 13,18 ± 1,65 мл/с до 13,33 ± 1,47 мл/с, р > 0,05) и объема остаточной мочи (с 69,02 ± 19,75 мл до 75,04 ± 19,19 мл, р > 0,05).

На основании своих наблюдений белорусские специалисты подготовили клинические рекомендации по лечению возрастных нарушений андрогенного статуса у пациентов урологического профиля.

Источники:

1. Vermuelen A., Ann Med 1993; 25:532
2. Muller D. C. et al., 2005
3. Guay A. T. et al., 2009
4. Laaksonen D. E. et al., 2004
5. Corona G. et al., 2014

Статья опубликована в журнале “Дайджест урологии” выпуск №1-2019, стр. 2-8