Субклиническое варикоцеле и мужское бесплодие: медикаментозное или хирургическое лечение?
 |
С.И. Гамидов д.м.н., профессор, ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова» (г. Москва) |
В течение последних 15-20 лет показаниями для хирургического лечения варикоцеле являются 3 состояния: постоянные ноющие боли в мошонке, уменьшение объемов яичка и мужское бесплодие. Однако не прекращаются споры урологов в отношении сочетания бесплодия и субклинического варикоцеле – можно и нужно ли таких пациентов оперировать, можно ли проводить им консервативную терапию по поводу бесплодия? Об этом мы спросили ведущего андролога РФ д.м.н., профессора Сафара Исраиловича Гамидова (ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства,гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова»).
Сафар Исраилович, пришли ли ученые к выводу по поводу взаимосвязи варикоцеле и мужского бесплодия? Или до сих пор имеются разногласия?
С.И. Гамидов: Давно уже установлено, что варикоцеле является одной из причин мужского бесплодия. Но вместе с тем известно, что не у всех мужчин, имеющих варикоцеле, развивается бесплодие. Многие мужчины с варикоцеле фертильны, и это факт. Когда мы рекомендуем оперативное лечение пациенту с варикоцеле, мы не всегда уверены в том, что восстановим его фертильность. Вероятнее всего, это связано с тем, какой вред уже нанесен организму теми патогенетическими факторами, которые сопровождают варикоцеле – гипертермия мошонки и индуцированный ею оксидативный стресс, гипоперфузия и гипотрофия яичек, гормональные изменения и т.д. Чаще всего к бесплодию приводит именно двустороннее варикоцеле, в существовании которого до сих пор сомневаются некоторые урологи. Это более частая проблема, чем принято считать. И при наличии показаний двустороннее варикоцеле надо оперировать с двух сторон, а не дожидаться результата от односторонней операции и затягивать процесс лечения. Однако, если с одной стороны мы наблюдаем клинически выраженное варикоцеле, а с другой стороны – субклиническое, то вопрос о целесообразности двусторонней операции становится очень неоднозначным. Все мы знаем, что субклиническое варикоцеле не следует оперировать. Я с этим, в целом, согласен. Но нет единых критериев по которым варикоцеле следует считать субклиническим! Можно, конечно, ориентироваться на пальпацию, но любой хирург согласится, что пальпация является очень субъективным методом.
Как связаны между собой оксидативный стресс и гипертермия мошонки?
С.И. Гамидов: Теория этой взаимосвязи такова: гипертермия мошонки вследствие обратного тока крови по измененным венам приводит к развитию теплового стресса, который стимулирует выработку активных форм кислорода в митохондриях и других органоидах. Этот процесс поддерживается повышенным венозным давлением в яичках, развитием ишемии, которая в свою очередь запускает выработку интерлейкинов 1 и 6, и гормона лептина. Эти вещества приводят к стимуляции выработки активных форм кислорода. Возникает порочный круг. Зная этот механизм, мы понимаем, как разорвать этот порочный круг – нужно устранить его пусковые факторы, то есть гипертермию и ишемию. Это можно сделать, остановив венозный рефлюкс с помощью хирургического лечения варикоцеле. Кроме того, нужно бороться с развившимся в результате варикоцеле оксидативным стрессом.
Вы хотите сказать, что современное лечение варикоцеле должно быть комплексным – хирургическим и медикаментозным?
С.И. Гамидов: Да, сочетание хирургического лечения и антиоксидантной терапии, как правило, позволяет более быстро достигнуть результата. Но, во-первых, даже при бесплодии варикоцеле не всегда нужно оперировать. Во-вторых, невозможно «лечить» варикоцеле медикаментозно, строго говоря.
Варикозное расширение вен мошонки и венозный рефлюкс нельзя устранить с помощью медикаментозного лечения – можно лишь смягчить или устранить оксидативный стресс, к которому они приводят. Другое дело, что в отдельных случаях этого оказывается достаточно для того, чтобы достигнуть желаемой беременности в паре и без выполнения варикоцелэктомии. И все же называть это «медикаментозным лечением варикоцеле» было бы некорректно.
Имеет ли значение каким методом будет прооперирован пациент?
С.И. Гамидов: В настоящее время «золотым стандартом» считается микрохирургическая методика в различных вариантах. Опыт хирурга, оснащение, прецизионная техника позволяют свести к минимуму осложнения, самым неприятным из которых является атрофия яичка. Заслуживают внимания также лапароскопические и эндоваскулярные вмешательства. Имеет значение не метод, а качество выполнения операции. Поэтому я считаю, что выбор метода должен определяться не модой, а квалификацией хирурга, оснащенностью учреждения и особенностями организации лечебного процесса. К примеру, если клиника оснащена всем необходимым оборудованием для лапароскопических операцией и штатом эндоскопических хирургов, но не имеет операционного микроскопа, зачем «имитировать» модную операцию Мармара и дискредитировать метод? В то же время, есть случаи, когда на первый план выходят индивидуальные особенности пациента. Например, важно учитывать, что лапароскопическая операция заведомо менее эффективна при некоторых гемодинамических типах варикоцеле. А у пациентов, перенесших грыжесечение или орхипексию, я бы не рекомендовал выполнять субингвинальную варикоцелэктомию, особенно начинающим хирургам. Кроме того, учитывайте, что вероятность рецидива существует всегда, и думайте, как с ним будете разбираться вы или другой хирург. Мне проще выполнить повторную операцию при рецидиве после умело выполненной операции Иваниссевича, которую сейчас все ругают, чем после неизвестно как выполненной операции Мармара. Конечно, при прочих равных условиях, когда клиника прекрасно оснащена и специалисты хорошо владеют микрохирургическими и эндоскопическими методиками, а у пациента нет каких-то особенностей, которые могут повлиять на выбор метода лечения варикоцеле, предпочтение следует отдать микрохирургической субингвинальной варикоцелэктомии как операции с минимальной частотой рецидивов и осложнений, не требующей эндотрахеального наркоза, доступа в брюшную полость и применения ионизирующего излучения. Но, согласитесь, такие идеальные условия для работы встречаются очень редко. Что касается роботической варикоцелэктомии, я пока не уверен в экономической целесообразности этого вмешательства, как и не вижу у него принципиальных преимуществ перед микрохирургической или лапароскопической операцией. Не исключаю, что субингвинальная робот-ассистированная варикоцелэктомия будет иметь более благоприятную кривую обучения, но это пока не доказано.
Еще одной проблемой является то, что у нас до сих пор нет предикторов эффективности хирургического лечения варикоцеле в плане улучшения фертильности. Перевязать или клипировать вены, устранить рефлюкс – не проблема, но мы никогда не можем быть уверены в том, что это повлияет на фертильность мужчины. И об этом мы должны честно предупреждать своих пациентов.
Если не удается достичь фертильности пациента, какие есть выходы?
С.И. Гамидов: Можно применить вспомогательные репродуктивные технологии (ВРТ), однако это уже отдельный разговор. Нужно понимать, что ВРТ очень дорогостоящая методика, не гарантирующая положительный результат. Существующие сравнительные исследования показывают, что варикоцелэктомия превосходит ВРТ с экономической точки зрения. Вы можете спросить, почему так получается, что варикоцелэктомия дает положительный результат лишь у части пациентов. Нет единых критериев успеха операции при варикоцеле. Некоторые авторы считают, что успех – улучшение показателей спермограммы. Другие считают, что успех это наступление беременности у партнерши. Отсюда путаница в интерпретации результатов исследований. Мы на практике часто видим, что улучшение спермограммы не всегда влечет за собой повышение вероятности естественного зачатия. Это связано как с тем, что репродуктивное здоровье женщины не всегда в идеальном состоянии, так и с тем, что в рутинной практике могут не учитываться более тонкие нарушения на молекулярном уровне. И наоборот. Бывает, что спермограмма, казалось бы, не улучшилась, а у жены пациента наступает беременность. Такие приятные «сюрпризы» связаны обычно с улучшением показателей фрагментации ДНК сперматозоидов, нормализацией показателей оксидативного стресса и, вероятно, оптимизацией пока что неизученных протеомных и метаболомных регуляторов функции сперматозоидов. Откуда столько разногласий касательно эффективности варикоцелэктомии? Во-первых, не всегда доктора исключают другие очевидные факторы бесплодия перед тем, как прибегнуть к варикоцелэктомии. Во-вторых, урологи «старой школы» могут игнорировать вены на правой стороне при двустороннем варикоцеле, и в результате выполняют «полуоперацию» и не получают никакого эффекта, тем самым дискредитируя хирургическое лечение варикоцеле как таковое. В-третьих, эффект зависит от качества выполнения операции. Казалось бы, это само собой разумеется, но на практике все не так. Микрохирургическая субингвинальная варикоцелэктомия – сложная и кропотливая операция, хотя и может выполняться в амбулаторных условиях. Этого многие не понимают и относят ее в разряд «простых» вмешательств, подчас доверяя выполнение ординаторам. Неопытный доктор может ненамеренно оставить единичные вены в составе семенного канатика и добьется кратковременного эффекта от такой операции. А затем происходит перераспределение давления на оставшиеся венозные стволы и возникает рецидив. Перевязка даже одной из артериальных ветвей может привести к ухудшению спермограммы, и при этом гипотрофии яичка может и не быть. Лимфатические сосуды перевязывать тоже нежелательно, это может привести не только к гидроцеле, но и к менее явным последствиям – лимфогенному отеку яичка. Сложно сказать, оказывает ли он отрицательное влияние на сперматогенез, но уж совершенно точно он его не улучшает.
В последние годы широко обсуждается назначение гормональных препаратов, в частности, препаратов тестостерона, при субклиническом гипогонадизме, кроме того, его применяют для улучшения физической формы, снижения веса и еще многих ситуациях. Урологи знают, что применение препаратов тестостерона по механизму обратной связи приводит к уменьшению синтеза эндогенного тестостерона, уменьшению размеров яичек, снижению фертильности. С другой стороны, есть ситуации, когда назначение гормонотерапии, может исправить ситуацию. Как Вы относитесь к гормонотерапии?
С.И. Гамидов: В ряде исследований ученые отмечали, что имеется связь между варикоцеле и низким уровнем тестостерона, что объяснили нарушением эндокринного компонента тестикулярной секреции. Отсюда напрашивается вывод, что в некоторых случаях применение гормональных препаратов может приводить к улучшению параметров спермограммы. Речь не о препаратах тестостерона, естественно. До сих пор данных об эффективности такого лечения относительно мало. Так, например, A. Radicioni опубликовали результаты лечения 20 подростков с идиопатическим левосторонним варикоцеле, которым назначался очищенный фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) в дозе 75 МЕ 3 раза в неделю на протяжении 3 мес. После терапии у 9 пациентов было отмечено значительное повышение концентрации сперматозоидов, количества сперматозоидов, доли сперматозоидов с прогрессивной подвижностью и снижение количества сперматозоидов с атипичной морфологией. Недостатком исследования было то, что оно было нерандомизированным неконтролируемым исследованием, в котором оценивались только показатели спермограммы, но не частота наступления беременности, плюс маленькое количество пациентов не позволяют делать окончательные выводы. Исследование любопытное, но очень далекое от практики. Простейший фармакоэкономический анализ покажет, что выполнение варикоцелэктомии окажется во много раз дешевле, чем непрерывное применение препаратов фоллитропина до наступления беременности.
Есть исследования, касающиеся применения кломифена и ингибиторов ароматазы, но все они обладают недостаточной статистической мощностью. Кроме того, гормональная терапия стимулирует сперматогенез, но не компенсирует многочисленные дефекты сперматогенеза, возникающие на фоне венозной гиперемии яичка и оксидативного стресса. Для того, чтобы куда-то доехать на машине с отвалившимся колесом, нужно для начала поставить новое колесо, а не давить на педаль газа, что есть сил. Надеюсь, аналогия понятна. К тому же, применение препаратов гонадотропинов ограничивается их стоимостью, а модуляторы эстрогеновых рецепторов имеют непредсказуемую эффективность и побочные явления. В любом случае, эффект гормональной терапии временный. Международные данные свидетельствуют о том, что варикоцелэктомия приводит в ряде случаев к повышению уровня тестостерона. Опираясь на эти факты, можно говорить о преимуществе хирургического лечения перед монотерапией гормональными препаратами.
Какие медикаментозные средства могут применяться в лечении мужского бесплодия, обусловленного варикоцеле? И какова их доказательная база?
С.И. Гамидов: В литературе обсуждается применение нестероидных противовоспалительных средств, венопротекторов, ферментных препаратов и др. Но во всех этих данных легко запутаться, качество доказательной базы слабое, и я не рекомендовал бы транслировать данные этих исследований в рутинную клиническую практику. Эти подходы заслуживают дальнейшего изучения в многоцентровых проспективных исследованиях, но на это может уйти огромное количество времени и средств. Не уверен, что это необходимо, ведь нам, к счастью, известны эффективные и безопасные методы хирургического лечения варикоцеле. А у тех пациентов, кому операция не показана, патогенетически обосновано применение антиоксидантных комплексов. Использование коэнзима Q10, например, изучалось R. Festa и им было доказано значительное повышение концентрации и прогрессивной подвижности сперматозоидов у пациентов с бесплодием и варикоцеле.
Достаточно крупное исследование с участием 325 пациентов было посвящено одновременному применению антиоксидантной терапии и НПВС. При таком виде терапии отмечалось улучшение показателей спермограммы при варикоцеле 3-й степени, но это улучшение продолжалось только на протяжении приема препаратов. Не рассматривалось наступление беременностей и рождение детей, а группы пациентов отличались высокой гетерогенностью, что не позволяет стандартизировать результаты исследования.
Применение венопротективных средств на основе биофлавоноидов тоже анализировалось в исследованиях у пациентов с субклиническим варикоцеле – после применения препаратов отмечалось уменьшение боли, ассоциированной с варикоцеле, уменьшение параметров рефлюкса по данным допплерографии, но не отмечалось повышения общего количества сперматозоидов, концентрации сперматозоидов, улучшения их морфологии и увеличения объема семенной жидкости. Однако, в своей практической деятельности мы не наблюдали эффекта от применения венотоников и фактически отказались от этих препаратов.
Можно ли говорить о сопоставимости медикаментозных и хирургических средств лечения варикоцеле?
С.И. Гамидов: Они в принципе не сопоставимы, это не конкурирующие методы. Целью хирургии является радикальное решение проблемы патологического венозного сброса. Целью медикаментозной терапии является временное устранение оксидативного стресса как фактора, нарушающего сперматогенез и ухудшающего функцию сперматозоидов. Потому нет и всеобъемлющих исследований, которые бы сравнивали медикаментозное и хирургическое лечение. Есть, конечно, публикации о сравнении отдельных препаратов с хирургическими методами. Так, например, в одной работе субингвинальная варикоцелэктомия сравнивалась с антиэстрогенами и гонадотропинами на примере 42 мужчин. Значимой разницы между консервативным и хирургическим лечением по концентрации, морфологии и подвижности сперматозоидов через 6 месяцев обнаружено не было. Беременность была зафиксирована в двух случаях в группе хирургического лечения, и только в одном – в группе консервативного лечения. Можно ли сделать какой-то вывод на основании этих данных? На мой взгляд, это затруднительно. Более интересны перспективы сочетания хирургического лечения варикоцеле с адъювантной антиоксидантной терапией, направленной на скорейшее восстановление нормального сперматогенеза после проведенной операцией. Любая адъювантная терапия, как антиоксидантная, так и гормональная, даст результаты лучше, чем просто операция без дополнительных назначений.
Исходя из приведенных Вами данных, можно считать, что медикаментозную терапию все же нельзя исключать из арсенала вспомогательных лечебных методов при мужском бесплодии, ассоциированным с варикоцеле? Возникает другой вопрос – когда ее применять – до или после хирургического лечения?
С.И. Гамидов: Конечно нельзя. Я только что упомянул вариант адъювантной медикаментозной терапии после проведенного оперативного лечения. Этим мы сочетаем положительные эффекты обоих методов и умножаем шансы пациентов на наступление беременности. Возможна и обратная последовательность. Операция по поводу варикоцеле должна выполняться только тогда, когда исключены все остальные причины бесплодия. Бывает, что единственной выявленной причиной оказывается оксидативный стресс на фоне варикоцеле. При наличии показаний варикоцелэктомия всегда окажется эффективнее, но иногда целесообразно начать с курса антиоксидантной терапии и при отсутствии должного эффекта, исчерпав все консервативные методы лечения, выполнять операцию. Все случаи должны рассматриваться индивидуально с учетом степени варикоцеле, выраженности изменений в лабораторных анализах и предпочтений пациента.
Но ведь есть исследования, которые говорят о возможности консервативного лечения в качестве монотерапии, без хирургии?
С.И. Гамидов: Смотря о чем идет речь. Консервативное лечение не приведет к регрессу варикоцеле. Не устранит риск гипотрофии яичка. Не устранит болевую симптоматику, если она действительно связана с варикоцеле, хотя это далеко не всегда так. Но консервативной терапии может оказаться достаточно для того, чтобы на время нивелировать неблагоприятное влияние варикоцеле и добиться наступления беременности и рождения ребенка. С практической точки зрения для многих пар это действительно можно назвать «успехом консервативного лечения варикоцеле».
Мы достаточно часто применяем антиоксиданты как при субклиническом варикоцеле, так и в рамках адъювантной терапии после хирургического лечения клинически выраженного варикоцеле. Анализ исследований показал, что адъювантная антиоксидантная терапия в 20 раз повышала вероятность улучшения показателей спермограммы по сравнению с контрольной группой. Однако это улучшение не сказывалось на частоте наступления беременности, когда оценивались результаты лечения через 12 мес. Проводились исследования по влиянию цинка, L-карнитина на показатели спермограммы в сравнении с оперативным лечением. Был сделан вывод, что комбинированная терапия цинком и фолиевой кислотой положительно влияет на параметры спермограммы после операции, но ее клиническое значение в плане частоты наступления беременности остается непонятным.
В чем заключаются сложности применения медикаментозного лечения в данной ситуации?
С.И. Гамидов: Применение медикаментозных средств после хирургического лечения, так же как и в случае эмпирической консервативной терапии по поводу идиопатического мужского бесплодия, затрудняется отсутствием высококачественных исследований с высоким уровнем доказательности. Дизайн подавляющего большинства исследований недостаточно проработан, нет единых стандартов оценки эффективности терапии. Только в некоторых исследованиях учитывается наступление беременностей и рождение детей – конечной цели проводимой терапии. В некоторых исследованиях, о которых мы говорили во время интервью, продемонстрировано улучшение параметров спермограммы на 38–46% по сравнению с плацебо. Учитывая это, все варианты терапии остаются эмпирическими до проведения крупных проспективных исследований. В ряде статей представляется теоретическое обоснование применения и объяснение возможной эффективности тех или иных видов консервативного лечения для мужчин с варикоцеле, но не удается представить удовлетворительную доказательную базу на практическом материале.
Можно ли хирургическое лечение считать основным методом лечения мужского бесплодия, ассоциированного с варикоцеле?
С.И. Гамидов: Я бы не был столь категоричен. Перед тем, как формулировать показания к хирургическому лечению варикоцеле у мужчин из бесплодных пар, необходимо исключить другие причины бесплодия и, насколько это возможно, провести их лечение. Необходимо учитывать также здоровье женщины и ее овариальный резерв, что нередко игнорируют некоторые андрологи. В итоге мы получаем некоторую субпопуляцию пациентов, у которых варикоцеле играет основную роль в развитии бесплодия. Вот у них, соглашусь, варикоцелэктомия является главным методом лечения. Хотя и здесь эффективность операции составляет не 100%. Если паре по-прежнему не удается достигнуть беременности естественным путем, нужен переход к вспомогательным репродуктивным технологиям. В зависимости от выраженности изменений в спермограмме и от женского фактора, выбирают внутриматочную инсеминацию, экстракорпоральное оплодотворение или интрацитоплазматическую инъекцию сперматозоида. Кстати, и в этих случаях нельзя сказать, что варикоцелэктомия выполнена зря, так как даже частичное улучшение показателей спермограммы порой позволяет выбрать более физиологичный вариант ВРТ. Более того, накоплен опыт, свидетельствующий о том, что хирургическое лечение варикоцеле позволяет улучшить качество ДНК сперматозоидов и, тем самым, повысить эффективность программы ВРТ и снизить риск невынашивания беременности. Кстати, в мире наблюдается тенденция к расширению показаний к хирургическому лечению варикоцеле. Обсуждается выполнение варикоцелэктомии при подготовке к ВРТ при повышенном индексе фрагментации ДНК и анеуплоидии сперматозоидов, а также при азооспермии перед проведением microTESE. Вне репродуктологического контекста обсуждают потенциальный положительный эффект варикоцелэктомии при гипогонадизме и эректильной дисфункции.
Оперативное лечение варикоцеле должно выполняться после исключения остальных причин бесплодия в паре. Поскольку варикоцелэктомия не всегда приводит к однозначному положительному результату, адъювантная антиоксидантная терапия может оказаться допустимым вариантом. В отдельных случаях антиоксидантной терапии оказывается достаточно для того, чтобы достичь беременности. Требуется проведение клинических исследований с валидными конечными точками, такими как частота наступления беременности и частота рождения живых детей, для того чтобы можно было рекомендовать этот виды терапии с позиций доказательной медицины.
Беседовала В.А. Шадеркина
Статья опубликована в журнале “Дайджест урологии” №4-2019