Рак полового члена. Что нового в 2018-2019 гг?

С подробным докладом о диагностике и лечении относительно редкого онкологического заболевания — рака полового члена — выступил в ходе 3-й урологической интернет-конференции «Заболевания полового члена» к.м.н., уролог, онкоуролог Максим Александрович Хохлов.

М.А. Хохлов К.м.н., уролог, ведущий онкоуролог GMS Clinic (Москва).

Как напомнил Максим Александрович, рак полового члена (РПЧ) представлен, в основном, плоскоклеточном типом (48–65%). По подтипам подразделяется на базалоидный (4–10%), бородавчатый (7–10%), веррукозный (3–8%), папиллярный (5–15%), саркоматоидный (1–3%), светлоклеточный (1–2%) и смешанный вариант (до 10%). Они связаны с различными прогностическими факторами и потенциалом метастазирования. В первую очередь, прогноз зависит от степени дифференцировки опухоли и глубины инвазии. Преимущественная локализация — эпителий головки и крайней плоти. Имеет схожие характеристики и клиническое течение с раком ротоглотки, женских половых органов (шейки матки, влагалища, вульвы) и анального отверстия.

В развитых странах РПЧ встречается достаточно редко: заболеваемость составляет менее 1 на 100 тыс. мужчин. На территории Европы и США показатели гетерогенны и зависят от расовой и этнической принадлежности. Так, в США наиболее часто болеют латиноамериканцы, жители Аляски и коренные индейцы, а также афроамериканцы. Лидерами в мире по распространенности РПЧ являются Латинская Америка, Юго-Восточная Азия и страны Африки. Здесь этот показатель составляет до 8,3 чел. на 100 тыс. На сегодня установлено, что заболеваемость связана с распространенностью вируса папилломы человека (ВПЧ). Ее уровень увеличивается с возрастом, достигая пика к 60–70 годам. В России показатели заболеваемости по состоянию на 2015–2016 гг. составляли порядка 0,63 на 100 тыс. человек.

К факторам риска РПЧ относятся фимоз, хронические воспалительные заболевания, такие, как баланопостит при фимозе и облитерирующий ксеротический баланит (склероатрофический лишай); курение; присутствие ВПЧ и остроконечных кондилом; лечение различных кожных заболеваний с использованием ультрафиолетового облучения (порядка 200 процедур); большое количество половых партнеров и раннее начало половой жизни, а также низкий социально-экономический статус и уровень образования.

Существует также ряд предраковых заболеваний полового члена. Они подразделяются на спорадические (кожный рог, бовеноидный папуллез и склероатрофический лишай) и высокоассоциированные с РПЧ (пенильная интраэпителиальная неоплазия 3 ст., гигантская кондилома Бушке–Левенштейна, эритроплазия Кейра, болезнь Боуэна и болезнь Педжета — интрадермальный невус).

Максим Александрович подчеркнул, что в патоморфологической классификации новообразований большое прогностическое значение имеют критерии p и G. При этом необходимо максимально тщательное и полное гистологическое исследование и описание макропрепаратов первичного очага, лимфоузлов и хирургического края. Более хороший прогноз и низкий риск регионарного метастазирования имеет рак, ограниченный крайней плотью. Также должны учитываться периневральная инвазия и G-предикторы неблагоприятного прогноза и низкой канцер-специфической выживаемости. В дополнительной градации нуждается стадия pT2 (pT2a и pT2b), поскольку прогноз при инвазии кавернозных тел и/или белочной оболочки достоверно хуже, чем при инвазии только губчатого тела. Стадия pT3 также имеет разные прогностические нюансы: так, при инвазии дистальной (гландулярной) уретры прогноз более благоприятный, а агрессивность опухоли меньше, чем при поражении более проксимальных ее отделов. Номограмма pT1G1 имеет, как правило, благоприятный прогноз, в отличие от pT2/3G2/3.

У трети пациентов с плоскоклеточным раком выявляется ВПЧ, в 72% случаев — 16 типа, в 9% — 6 типа и в 6% — 18 типа. Корреляция с ВПЧ для базалоидного подтипа составляет 76%, для бородавчато-базалоидного — 82%, для бородавчатого и плоскоклеточного — 39%. Также к ВПЧ-положительным подтипам относятся веррукозный и папиллярный плоскоклеточный.

Что касается микробиологии опухолей, сегодня имеется крайне скудное количество данных по корреляции между плоскоклеточным РПЧ и хромосомными нарушениями. Возможно изменение числа копий ДНК при плоскоклеточном РПЧ от плоскоклеточных видов рака других локализаций. Низкое число копий соответствует неудовлетворительному прогнозу. Изменения в локусе 8q24 для РПЧ неспецифичны, а телоразмерная активность может наблюдаться при инвазивном РПЧ. Неблагоприятным прогностическим фактором также является экспрессия гена р53. Пониженная экспрессия метастазсупрессорного протеина KAI1/CD82 повышает риск развития регионарных метастазов. Помимо этого, могут наблюдаться изменения метилирования локусов в гене CDKN2A.

Как напомнил Максим Александрович, до проведения любого вида локального лечения, при любой неясности диагноза и при планировании нехирургического вида лечения, уничтожающего субстрат, необходимо провести верификацию диагноза путем биопсии. В частности, биопсия показана при сомнении в природе поражения (CIS, метастазы других опухолей, меланома), планируемом местном лечении, лучевой терапии, лазерной хирургии, а также для определения тактики относительно лимфатических узлов на основании дооперационного гистологического исследования. При этом эксцизионная биопсия предпочтительнее пункционной.

Важно помнить, что для РПЧ отсутствуют опухолевые маркеры. Таким образом, в диагностике и стадировании первичной опухоли применяются физикальное исследование и УЗИ полового члена, при планировании органосохраняющего пособия — МРТ на фоне искусственной эрекции. Паховые лимфоузлы оцениваются путем физикального обследования. При непальпируемых лимфатических узлах у пациентов из группы высокого риска показано инвазивное стадирование, при пальпируемых — КТ/МРТ малого таза. Также возможно проведение ПЭТ-КТ. При наличии метастазов в паховых лимфоузлах для более точного стадирования показано проведение КТ органов брюшной полости и малого таза, а также выполнение рентгеновского исследования или КТ грудной клетки. Генерализованным пациентам или при выраженных характерных симптомах показано выполнение остеосцинтиграфии.

В выборе лечебной тактики при первичной опухоли многое зависит от течения заболевания и прогноза. При местном распространении и хорошем прогнозе (Tis, Ta, T1a) проводится обрезание с реконструкцией полового члена или удаление головки с реконструкцией или без нее. В ряде случаев прибегают к лазерной абляции. Для опухолей не более 4 см может применяться дистанционная лучевая терапия (ДЛТ) или брахитерапия. При вариантах T1b(G3) или Т2 с вовлечением только головки могут быть показаны широкое местное иссечение, лазерная абляция с обрезанием, удаление головки, ДЛТ или брахитерапия (также для опухолей менее 4 см). В варианте Т2 с кавернозной инвазией применяется частичная ампутация с реконструкцией, до 4 см — ДЛТ или брахитерапия. При Т3 с инвазией уретры возможны резекция или ампутация полового члена с перинеальной уретростомией. При Т4 с инвазией в прилежащие структуры показана неоадъювантная химиотерапия совместно с хирургическим лечением при адекватном ответе. Альтернативой является паллиативная ДЛТ. Лечение местных рецидивов производится в зависимости от размеров, характера роста и инвазии опухоли.

В случае, если паховые лимфоузлы не пальпируются, (cN0), в вариантах Tis, TaG1, T1G1, может применяться наблюдательная тактика. При T1G2 показано инвазивное стадирование путем паховой лимфодиссекции или динамической биопсии сторожевого лимфоузла. При пальпируемых лимфатических узлах (cN1/cN2) выполняется радикальная паховая лимфодиссекция. В случае, если пальпируются фиксированные лимфоузлы (cN3), показана неоадъювантная химиотерапия с последующей радикальной лимфодиссекцией при адекватном ответе. При поражении тазовых лимфоузлов рекомендована ипсилатеральная тазовая лимфаденэктомия при 2 и более в лимфоузлах на одной стороне (pN2) или экстранодулярном распространении (pN3). При стадии pN2–3 показана адъювантная системная химиотерапия после радикальной лимфаденэктомии. ДЛТ при поражении регионарных лимфатических узлов у пациентов с РПЧ не показана.

Адъювантная системная химиотерапия (3–4 цикла TPF) является вариантом лечения при стадии pN2–3, после радикальной лимфаденэктомии. Неоадъювантная системная химиотерапия (4 курса на основе платины и таксанов) с последующим радикальным хирургическим лечением рекомендована пациентам с неоперабельным или рецидивным поражением регионарных лимфоузлов.

Системная химиотерапия при системном процессе применима у пациентов с небольшим числом и объемом метастазов.

При последующем наблюдении пациента целью является раннее выявление рецидива при его развитии и, соответственно, раннее проведение радикального лечения. При эффективном лечении местный рецидив статистически значимо не снижает отдаленную выживаемость, в то время как поражение паховых лимфоузлов значительно снижает вероятность длительной канцер-специфической выживаемости. Также важной задачей является выявление и раннее купирование осложнений, связанных с лечением.

Срок наблюдения составляет 5 лет, из них первые 2 года — наиболее интенсивно, с последующим урежением. Важное значение в процессе имеют социальный статус, уровень интеллекта и комплаентность пациентов. К применяемым в ходе наблюдения методам относятся физикальное обследование, включая самообследование, при необходимости — топическая биопсия, а также УЗИ, КТ/МРТ, тонкоигольная аспирационная биопсия по выбору и ситуации.

К относительным нововведениям в области лечения РПЧ относятся возможности оценки наличия ВПЧ, определения подтипа плоскоклеточного РПЧ, а также оценки характера и ширины хирургического края в патоморфологическом препарате. Кроме того, в недавнее время проведены клинические исследования 1–3 фаз по эффективности, безопасности применения и воздействию на ВПЧ-ассоциированные виды рака, в том числе РПЧ, применения иммунотерапии и таргетной терапии у пациентов с местнораспространенным и генерализованным (в том числе неоперабельным) РПЧ. В исследованиях также участвует большое количество препаратов (дурвалумаб, пембролизумаб, протеин M7824, вакцина INO-3112, афатиниба дималеат, ниволумаб, кабозантиниб, ипилимумаб). Наконец, с 2016 по 2022 год проходит крупное международное исследование по лечению РПЧ с распространением в регионарные лимфоузлы InPACT, представляющее сравнительный анализ трех режимов терапии: лимфодиссекции в монорежиме, а также лимфаденэктомии и неоадъювантной системной химиотерапии с подключением ДЛТ и без таковой.

Статья опубликована в журнале “Дайджест урологии” выпуск №1-2019, стр. 32-36