Обзор мировой литературы по вопросу мужского бесплодия (июль-сентябрь 2019 г.)

Д.С. Рогозин к.м.н., доцент кафедры урологии Южно-Уральского государственного медицинского университета (г. Екатеринбург)

Ежедневно в различных электронных и печатных журналах по всему миру выходят десятки публикаций по различным урологическим темам. Это результаты клинических исследований, литературные и систематические обзоры, метаанализы,сообщения о клинических случаях, дискуссионные и редакторские заметки. За Август 2019 года в базу Pubmed было внесено более 140 статей,содержащих (в названии или ключевых словах) термин «male infertility». Даже ученому, не говоря уже о практикующих врачах, бывает сложно мониторить публикации по какой-то одной тематике. В этом ключе, чтобы своевременно знакомиться с последними данными из мировой литературы, специалистам может быть полезен инструмент, позволяющий регулярно знакомиться с наиболее значимыми публикациями мировой печати.

В данном обзоре я постарался отобрать наиболее важные с научной и практической точки зрения публикации по вопросу мужского бесплодия, вышедшие в зарубежной периодике в течение июля-сентября 2019 года. Помимо выходных данных, каждая ссылка снабжена пространным комментарием, сообщающим основные положения статьи.

1. The Prevalence of Y-chromosome Microdeletions in Oligozoospermic Men: A Systematic Review and Meta-analysis of European and North American Studies. Kohn TP, Kohn JR, Owen RC. Eur Urol. 2019 Aug 7. pii: S0302-2838(19)30592-5. — и Пространный редакционный комментарий к статье – A Refined View on the Association Between Y-chromosome Microdeletions and Sperm Concentration. Jensen CFS, Fode M, Østergren PB. Eur Urol. 2019 Aug 22. pii: S0302-2838(19)30659-1. 

• В главном европейском урологическом журнале опубликован очень важный метаанализ, посвященный частоте микроделеций Y-хромосомы при разной концентрации сперматозоидов. В данный момент европейские Guidelines рекомендуют исследовать AZF-фактор при концентрации сперматозоидов менее 5 млн/мл.
• Проанализировав 37 работ, включавших 12 492 мужчины с олигозооспермией, из которых 18 исследований вошли в метаанализ, авторы установили, что при концентрации сперматозоидов 0-1 млн/мл вероятность выявления AZFc составляет 5%, тогда как при концентрации 1-5 млн/мл, вероятность составляет 0,8%. Может показаться, что 0,8% – это тоже ненулевая вероятность, однако если посмотреть дальше, то оказывается, что при концентрации более 5 млн/мл вероятность обнаружения составляет 0,7%, что не отличается значимо от группы 1-5 млн/мл. Однако им определять AZF-фактор не рекомендовано ввиду экономической нецелесообразности.
• Данная статья важна тем, что ее результаты в следующем году будут очевидно рассмотрены европейской панелью по формированию клинических рекомендаций и позиция относительно порогового значения в 1 млн/мл с большой долей вероятности войдет в итоговые Guidelines.

2. Ultrasound evaluation of varicoceles: guidelines and recommendations of the European Society of Urogenital Radiology Scrotal and Penile Imaging Working Group (ESUR-SPIWG) for detection, classification, and grading. Freeman S, Bertolotto M, Richenberg J. Eur Radiol. 2019 Jul 22.

Важнейшая публикация, вышедшая в июле в журнале European Radiology. Это – Клинические рекомендации (Guidelines) соответствующей ассоциации относительно ультразвуковой диагностики варикоцеле. Остановимся на основных положениях документа:

1.  Авторы не смогли выбрать или сформировать оптимальную ультразвуковую классификацию варикоцеле (Сильный консенсус), но из существующих осторожно рекомендуют классификацию Sarteschi.
2. Наиболее важные показатели исследования – это максимальный диаметр наиболее расширенной вены (независимо от локализации в положении стоя при пробе Вальсальвы) при этом диагноз варикоцеле устанавливается при обнаружении в положении стоя и при пробе Вальсальвы венозного ствола диаметром 3 мм и более (Сильный консенсус).
3. Для вычисления объема яичка следует использовать формулу Ламберта (V = L x W x H x 0.71) (Широкий консенсус, За – 95% участников панели). И это не такая уж очевидная рекомендация, как может показаться. Я неоднократно сталкивался с тем, что врачи ультразвуковой диагностики занижают объем яичка используя поправочный коэффициент 0,57, который может быть использован программным обеспечением аппарата УЗИ.
4. Выявление и оценка продолжительности рефлюкса – наиболее важная часть исследования. Патологической следует считать продолжительность рефлюкса более 2 секунд. Скорость рефлюкса может быть измерена, но она не влияет на принятие решений (Сильный консенсус).
5. При субклиническом варикоцеле следует ежегодно повторять УЗДГ (Сильный консенсус).
6. Авторы рекомендаций также предлагают бланк протокола УЗДГ, содержащий все обязательные в этом контексте пункты.

Данные рекомендации должны быть полезны как урологам, так и врачам УЗ-диагностики, так как позволяют не тратить время на ненужные измерения, не способные оказать влияние на тактику лечения больного и сосредоточиться на главном – максимальной ширине вен и продолжительности рефлюкса.

3. Influence of oral vitamin and mineral supplementation on male infertility: a meta-analysis and systematic review. Buhling K, Schumacher A, Eulenburg CZ. Reprod Biomed Online. 2019 Aug;39(2):269-279.

Очень важный метаанализ, обобщающий результаты применения различных витаминов и микроэлементов для консервативного лечения мужского бесплодия. В исследование включены только рандомизированные двойные-слепые плацебоконтролированные исследования и, как оказалось, таких немного. Основные положения этой работы интересны именно практикующим врачам, назначающим «неспецифическую стимуляцию сперматогенеза» на амбулаторном приеме. Данный обзор имеет смысл разобрать по пунктам:

1. L-карнитин – один из самых часто назначаемых при бесплодии антиоксидантов. И с ним – результаты оказались неочевидными. Во-первых, согласно метаанализу, L-карнитин улучшает только подвижность сперматозоидов при астенозооспермии. На концентрацию и морфологию он значимо не влияет. При этом авторы одной из двух работ, вошедших в метаанализ (Lenzi et al., 2004), не отметили и этого эффекта, хотя обнаружили значимое повышение общего количества подвижных сперматозоидов в эякуляте по сравнению с плацебо. Более эффективной (по сравнению с монотерапией L-карнитином) оказалась комбинация L-карнитин + ацетил-L-карнитин. При этом авторы изучали дозировку 2 г L-карнитина + 1 г ацетил-L-карнитина. Следует однако обратить внимание на то, что в одной из анализируемых работ (Balercia et al., 2005), авторы помимо основной задачи исследования измеряли у пациентов уровень TOSC (общей антиоксидантной емкости эякулята). И, согласно их находкам, как минимум у трети больных до лечения было нормальное состояние собственной антиоксидантной системы. Возникает вопрос: нужен ли был этим пациентам L-карнитин и вообще антиоксиданты? И не компрометирует ли это результаты исследования? Может быть, если исключить больных с нормальным TOSC, результаты применения препараты были лучше?

2. Селен – повышает все три базовых параметра спермограммы – концентрацию, морфологию и подвижность сперматозоидов. Это подтверждают 2 РКИ. В этих двух работах пациенты принимали селен в дозах 100 и 200 мкг в сутки. При этом в большей и более свежей работе Safarinejad и соавторов используется дозировка 200 мкг селена в сутки на 6 месяцев. При этом, результаты были лучше у пациентов, получавших дозировку 200 мкг в сутки. При этом предварительно определять концентрацию селена в крови (чтобы назначать селен только при дефиците) нет необходимости, хотя анализ крови на селен недорог. В приведенных исследованиях у всех пациентов до начала лечения уровень селена в крови был нормальным. Т.е. лечение селеном – не коррекция дефицита, селен выступает как лекарственный препарат.

3. Коэнзим Q10 – весьма необычное назначение для врача-уролога, ассоциированное в первую очередь с множеством косметических средств и биологически активных добавок. На деле – по этому препарату есть 3 РКИ, подошедших критериям включения в метаанализ. И доказано, что Коэнзим Q10 значимо улучшает все три базовых параметра спермограммы: и количество, и подвижность, и морфологию. При анализе работ, включенных в метаанализ, становится заметно, что они очень разнородны и хорошие результаты получены не везде. Но, в том и состоит задача метаанализа, чтобы обобщить эти данные и вывести какой-то общий знаменатель. Авторы одного из исследований (Balercia et al., 2009) отмечают, что препарат наиболее эффективен у пациентов с исходно низкой подвижностью сперматозоидов. Вообще, накапливается доказательная база, указывающая на то, что антиоксиданты лучше всего работают именно при астенозооспермии. Рекомендованные дозы препарата – 200-300 мг в сутки. Замечу также, что не получено хороших результатов в исследовании, где больные принимали Коэнзим Q10 12 нед по 200 мг, а наилучшие – в работе, где они получали препарат по 300 мг 26 нед (полгода).

Далее разберем оставшиеся препараты. По ним также имеются хорошего дизайна РКИ, дизайн которых, однако, не позволил включить их в метаанализ. По ним был проведен систематический обзор.

1. Ацетилцистеин (АЦЦ) – препарат, широко известный как муколитик, также является антиоксидантом, который многие специалисты назначают для лечения идиопатического мужского бесплодия. И есть РКИ, доказавшее его эффективность. В этой работе было 4 группы: плацебо, АЦЦ, селен и АЦЦ+селен. Установлено, что и селен и АЦЦ эффективны поодиночке. АЦЦ умеренно повышает концентрацию и морфологию сперматозоидов, не меняя значимо подвижность. Однако, наилучший эффект был получен от комбинации АЦЦ с Селеном. Доза – 600 мг АЦЦ в сутки.

2. Фолиевая кислота – витамин В9, который мужчинам с бесплодием назначают очень часто. Это связано с тем, что мужчине назначает фолиевую кислоту, как это ни странно, врач жены. Проведено 2 РКИ по фолиевой кислоте и было установлено – фолиевая кислота никак не влияет на параметры спермограммы. Поэтому назначать ее для лечения бесплодия нет смысла.

3. Витамины с антиоксидантными свойствами – витамин С и витамин Е. Я объединил их вместе, потому что в их отношении были получены одинаковые результаты – они не оказали никакого влияния на параметры спермограммы. Ни по отдельности ни вместе. Это важные находки, т.к. витамин Е – это безусловно один из самых часто назначаемых препаратов для мужчин с идиопатическим бесплодием, наряду с L-карнитином в разных его видах. Это общеизвестный антиоксидант; в некоторых методиках определения оксидативного стресса (например, TOSC) витамин Е используется как эталон, с которым сравнивают собственные антиоксидантные ресурсы эякулята. Справедливости ради следует заметить, что у РКТ, изучавших витамины, довольно спорные дизайны. Не случайно они не были включены в метаанализ. Так в исследование Rolf и соавторов (1999) из журнала Human Reproduction включались только мужчины с нормальной или незначительно измененной спермограммой и лечили их сочетанием больших доз витаминов С и Е, но всего 8 недель. В работе Kessopoulou и соавторы (1995), опубликованной в авторитетном журнале Fertility & Sterility, включали в исследование только мужчин с доказанным оксидативным стрессом и лечили их витамином Е 12 недель – на мой взгляд очень разумный дизайн, который, однако, не подошел критериям авторов метаанализа.

4. L-аргинин – по данной аминокислоте существует лишь 1 РКИ Pryor и соавторов 1978 года, куда по какой-то причине включались только мужчины с олигозооспермией (концентрацией менее 10 млн в мл), перенесшие биопсию яичек. Однако, с позиций доказательной медицины важным здесь является лишь отсутствие доказательств эффективности.

5. Полиненасыщенные Жирные кислоты (ПНЖК) – Докозагексаеновая (ДГК) и Эйкозапентаеновая (ЭПК). Крайне интересный раздел метаанализа. Многие специалисты регулярно назначают ПНЖК, в особенности – пациентам с повышенной фрагментацией ДНК. Здесь же рассмотрено, как они влияют на базовые параметры спермограммы. Действие препаратов изучено в рамках двух очень разных РКТ. В первом – больным с ОАТ-синдромом назначали комбинацию ПНЖК (1,12 г ЭПК + 0,72 г ДГК) и получили очень хорошие результаты. Значимо и выраженно повысились все три основных параметра спермограммы. Во второй работе сравнивались две дозировки ДГК (400 и 800 мг/сут) у мужчин с астенозооспермией. И обе дозировки показали свою неэффективность в отношении подвижности сперматозоидов. Как видно, работы настолько отличаются дизайном и дают настолько разные результаты, что однозначного заключения по назначению ПНЖК дать не представляется возможным. Можно лишь рекомендовать комбинацию ЭПК+ДГК в больших дозах (1,12+0,72) при ОАТ-синдроме.

4. Activation of Toll-like receptor 7/8 encoded by the X chromosome alters sperm motility and provides a novel simple technology for sexing sperm. Umehara T, Tsujita N, Shimada M. PLoS Biol. 2019 Aug 13;17(8):e3000398.

• Уже нашумевшая в самых разных кругах публикация, которая обычно преподносится под заголовком «Теперь можно выбрать пол ребенка!» И в самом деле – в августовском номере открытого (open access) журнала PLOS Biology опубликована статья, претендующая на революционность. Авторы изобрели дешевый способ сортировки сперматозоидов на «мужские» и «женские». То есть теперь теоретически (если будут пройдены все бюрократические препятствия) родители смогут (в некоторых ситуациях) выбирать пол ребенка.
• Работает это так: Х (женские) и У (мужские) сперматозоиды несут на своей поверхности разный набор антигенов. Авторы выявили 2 рецептора, которые есть только у Х-сперматозоидов. Оказалось, что при воздействии на эти рецепторы (специфическим для них лигандом) сперматозоиды резко снижают свою способность к прогрессивному движению. Как результат – если сперму обработать препаратом, активирующим эти рецепторы, а затем – подвергнуть Swim-up тесту (техническому способу отбора наиболее подвижной фракции сперматозоидов) – то наверх выплывут в основном мужские сперматозоиды.
• Что еще можно увидеть, прочитав статью полностью?

1. Метод работает только в рамках процедур ВРТ. То есть не существует никакого лекарственного препарата, после приема которого рождаются мальчики. Строго говоря, в рамках ЭКО и сейчас технически возможно выбирать пол ребенка. Для этого достаточно сделать процедуру ПГД-А (изучение кариотипа эмбриона перед его переносом в матку матери). Правда это не разрешено законодательством (если нет медицинских показаний) и, как минимум, не полезно для эмбриона (от него механически отделяются 1 или несколько клеток). Однако, похоже нет явных препятствий для того, чтобы делать таким способом внутриматочную инсеминацию (ВМИ). Это неинвазивная, простая и дешевая процедура, похожая на естественное зачатие. Следующим этапом исследователи могут поставить задачу о разработке пероральных препаратов, накапливающихся в эякуляте и работающих сходным образом.

2. Метод не 100%-ный. В полученной «верхней фракции» – 90% «мужских сперматозоидов, т.е. даже после обработки остается 10% шанс получить сперматозоид с X-хромосомой (т.е. – будущую девочку).

3. Изначально «выбрать девочку» нельзя. Большинство всех сперматозоидов все равно остаются в «нижней фракции» и там пропорция девочек всего 60%.

4. Для обработки сперматозоидов применяются 2 препарата, один из которых нам хорошо известен. Это иммуномодулирующее средство для лечения папиллом – имихимод, которое прямо сейчас имеется в продаже в аптеках.

5. Sperm DNA fragmentation is correlated with poor embryo development, lower implantation rate, and higher miscarriage rate in reproductive cycles of non-male factor infertility. Borges E Jr, Zanetti BF, Setti AS. Fertil Steril. 2019 Sep;112(3):483-490.

• Последние 10 лет можно наблюдать, как появляется все больше публикаций, посвященных роли фрагментации ДНК сперматозоидов в развитии бесплодия, невынашивания беременности и результатах процедур ВРТ. Последний конгресс РОУ в Ростове-на-Дону и последовавшее обсуждение в сети его результатов показали, что далеко не все специалисты согласны с тем, что индекс фрагментации ДНК важен в отношении результатов ЭКО/ИКСИ. Действительно, при анализе литературы можно встретить публикации, не отмечающие негативного влияния DFI, а также экспертные мнения, транслирующие эту позицию. Однако, все же большинство работ с хорошим дизайном демонстрируют, что высокая фрагментация отрицательно влияет на все ключевые результаты ВРТ.
• Данное исследование опубликовано в авторитетнейшем американском журнале Fertility & Sterility. Не делая прорывных открытий, авторы иначе расставляют акценты и вносят тем самым свой вклад в копилку доводов о важности уровня DFI. Анализировано влияние высокой фрагментации ДНК на результаты ИКСИ при «изолированном женском факторе». Установлено, что высокая фрагментация не влияет на вероятность фертилизации и наступления беременности, но снижает «качество эмбрионов» и вероятность невынашивания достигнутой беременности.
• Дизайн работы, надо признать, нельзя назвать идеальным (400 человек в группе DFI менее 30% и 40 человек в группе более 30%). Кроме того, трудно согласиться с термином «изолированный женский фактор» в отношении мужчин с DFI выше 30%.
• Однако, несмотря ни на что, эти работы очень важны. Лишь накопление критического числа качественных клинических исследований позволит экспертам обоснованно интегрировать тесты на целостность ДНК в международные клинические рекомендации. На данный момент времени их там нет
• Следом за статьей в этом же выпуске журнала можно прочесть развернутый редакционный комментарий этой работы – Sperm DNA fragmentation to predict embryo development, implantation, and miscarriage: still an open question. Rienzi L, Mazzilli R, Ubaldi FM. Fertil Steril. 2019 Sep;112(3):466.

6. Sperm DNA fragmentation and recurrent pregnancy loss: a systematic review and meta-analysis. McQueen DB, Zhang J, Robins JC. Fertil Steril. 2019 Jul;112(1):54-60.e3

• На последнем конгрессе РОУ в Ростове-на-Дону прозвучало сообщение, в котором профессор Божедомов В.А. озвучил тезис о том, что первый же эпизод невынашивания беременности в браке является основанием для измерения индекса фрагментации ДНК в эякуляте мужа. Данное положение казалось мне общепризнанным, однако, последовавшее за этим обсуждение результатов конгресса в сети показало, что не все специалисты разделяют это убеждение, полагая, что измерять фрагментацию ДНК следует лишь при «Привычном невынашивании», т.е. – при трех последовательных эпизодах прерывания беременности при исключении женского фактора.
• Данный метаанализ также опубликован в журнале Fertility & Sterility, основан на результатах 13 работ высокого качества и в нем, как мне кажется, сняты окончательно все вопросы о связи невынашивания беременности и фрагментации ДНК сперматозоидов. Несмотря на гетерогенность результатов, нет никаких сомнений, что высокая фрагментация ДНК ассоциирована с невынашиванием беременности. В парах с невынашиванием индекс фрагментации ДНК был в среднем выше на 12%.
• Привлекает интерес тот факт, что результаты (связь невынашивания с фрагментацией ДНК) зависели от методики измерения индекса фрагментации. Максимальной связь была при использовании метода TUNEL, а при использовании метода SCD связь была минимальной.

7. FSH dosage effect on conventional sperm parameters: a meta-analysis of randomized controlled studies. Cannarella R, La Vignera S, Condorelli RA. Asian J Androl. 2019 Jul 5

• Гормональная терапия мужского бесплодия гонадотропинами – предмет постоянных споров. В разных источниках, из уст разных специалистов можно услышать взаимоисключающие мнения об эффективности и безопасности данных препаратов. Предметом дискуссий является все: сама целесообразность назначения этого очень дорогостоящего лечения, при каких исходных уровнях гонадотропинов можно назначать ФСГ, в каких дозах и на какой срок, одинаково ли эффективны препараты рекомбинантного ФСГ и другие (менее дорогие) его формы? Учитывая множество нерешенных вопросов, каждая качественно выполненная работа по этой теме очень ценна. И здесь перед нами – метаанализ исследований, изучавших эффективность ФСГ, а также сравнивавших различные дозировки и виды препаратов (рекомбинатный и высокоочищенный ФСГ).
• Для того, чтобы не компрометировать результаты, авторы брали только рандомизированные контролируемые исследования (РКИ), где ФСГ назначали для лечения идиопатической олигозооспермии при нормальном исходном уровне ФСГ (менее 12 мМЕ/мл).
• 1 важный результат метаанализа – в целом терапия ФСГ эффективна при олигозооспермии на фоне нормального уровня гонадотропинов. Она повышает концентрацию и прогрессивную подвижность сперматозоидов, но не меняет морфологию.
• Далее – рассмотрены 3 варианта дозировок ФСГ: низкая (175-262 МЕ в неделю – это по 50-75 МЕ через день), средняя (350-525 МЕ в неделю, по 100-150 МЕ через день) и высокая (700-1050 МЕ в неделю, 200-300 МЕ через день). Итог – в общем-то ожидаемый – лучше всего работают высокие дозы ФСГ. Они значимо улучшают все кроме морфологии. Низкие дозы ФСГ значимо повышают лишь прогрессивную подвижность.
• Очень важной находкой метаанализа я считаю тот факт, что «высокоочищенные ФСГ», полученные из мочи женщин в постменопаузе, не менее эффективны, чем более дорогие препараты рекомбинантного ФСГ. Разницы нет никакой, по некоторым позициям даже создается впечатление о большей эффективности воФСГ.
• Очень ценная публикация, результаты которой можно начинать внедрять в практику прямо сейчас. Хотя, нельзя не заметить, что реализация данных рекомендаций будет целиком зависеть от финансовых возможностей пациентов.

8. Testis Development. Mäkelä JA, Koskenniemi JJ, Virtanen HE. Endocr Rev. 2019 Aug 1;40(4):857-905.

• Финские авторы в авторитетном журнале, посвященном вопросам эндокринологии представляют нашему вниманию обзор литературы о процессах формирования яичка. Сугубо теоретическая статья настолько качественно выполнена и настолько ярко иллюстрирована, что мимо нее не получается пройти мимо. Все процессы формирования яичка разложены по полочкам.

9. Oxidative stress and male infertility: current knowledge of pathophysiology and role of antioxidant therapy in disease management. Barati E, Nikzad H, Karimian M. Cell Mol Life Sci. 2019 Aug 3.

Неплохо иллюстрированный обзор литературы, посвященный оксидативному стрессу, его причинам, патофизиологии, клиническому значению и методам коррекции. Статья опубликована в фундаментальном неурологическом журнале, посвященном клеточной биологии. Поэтому акценты в ней расставлены соответствующим образом – основное внимание уделено патогенезу клеточных повреждений, вызванных оксидативным стрессом. Однако оксидативный стресс остается одним из самых обсуждаемых вопросов в контексте мужского бесплодия, а значит мы не должны проходить мимо качественных обзоров, обобщающих текущие знания по данной теме.

10. Sperm RNA code programmes the metabolic health of offspring. Zhang Y, Shi J, Rassoulzadegan M. Nat Rev Endocrinol. 2019 Aug;15(8):489-498.

•  Журналы группы Nature Reviews созданы для того, чтобы выпускать наиболее качественные литературные обзоры по всем отраслям науки. Данный журнал – посвящен вопросам эндокринологии, но предлагаемая к ознакомлению статья – сопряжена с темой мужского бесплодия. Она излагает современное понимание роли РНК сперматозоидов в судьбе будущего ребенка. Показано, что сперматозоид несет не только упакованную ДНК, неизменную после мейоза. В нем содержится еще масса менее очевидной информации, которая существенно влияет на развитие и здоровье потомства. Необходимо признать, что пока это чистая теория, которая, однако, скоро может стать практикой. Об этом свидетельствует нарастающее количество публикаций по вопросу. Наблюдения экспрессии РНК в сперматозоидах перетекают в параллели с клиническими результатами ВРТ, с методами лечения бесплодия и возможно – скоро войдут в нашу рутинную практику

Статья опубликована в журнале Дайджест урологии №5-2019