Методы лечения гипогонадизма. Прошлое, настоящее и будущее

Т.В. Шатылко,

К.м.н., уролог, онкоуролог, андролог. Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова (руководитель отделения андрологии и урологии – д.м.н., профессор С.И. Гамидов) (г. Москва)

Темой программы «Час с ведущим урологом» стал мужской гипогонадизм и перспективные методы его лечения. Гость программы Т.В. Шатылко выразил надежду, что единые подходы к диагностике и интерпретированию уровня тестостерона позволят выработать общие взгляды на лечение пациентов с гипогонадизмом.

Как рассказал Тарас Викторович, первым на эту тему в эндокринологии стал эксперимент Бертольда. Арнольд Бертольд, научный куратор зоопарка в Германии, заметил в 1849 г., что кастрированные петухи не дерутся, не поют и не пытаются топтать кур, а их гребень постоянно регрессирует. Ориентируясь на эксперименты Джона Хантера, выполненные в XVIII в., Бертольд выполнял реимплантацию яичек каплунам. При этом обычное поведение петухов восстанавливалось, а гребень снова начинал расти. Экспериментатор пришел к выводу, что «яички влияют на кровь, а кровь влияет на весь организм».

Следующим заявил о себе Шарль Броун-Секар, практиковавший применение тестикулярных экстрактов. В 1889 г. 72-летний ученый выступил перед Парижским биологическим обществом и заявил, что омолодил себя с помощью инъекций экстракта яичек собак и морских свинок. «Во мне произошли радикальные перемены. Полностью вернулась ко мне старая сила. Мои члены решительно вернули себе силу. Что касается способности к интеллектуальному труду, то возврат к моим прежним способностям полностью проявился уже через два или три дня экспериментов», – говорилось в сообщении Броун-Секара в журнале Lancet. Такой результат, скорее всего, объяснялся эффектом плацебо, однако исследователь предпринял одну из первых попыток заместительной гормональной терапии.

В 1920-х гг. Серж Воронов во Франции и другие хирурги по всему свету выполняли трансплантацию яичек, в том числе ксенотрансплантацию. В Советском Союзе Валерий Иванович Шумаков и другие трансплантологи выполняли операции по трансплантации яичка, которые позволяли восстановить уровень тестостерона в крови. Единственная трансплантация яичка, которая привела к восстановлению фертильности, была выполнена Шерманом Силбером в 1970-х гг. Донор и реципиент были однояйцевыми близнецами.

Поиск медикаментозной терапии при гипогонадизме в примитивном виде велся еще в средневековье и Новое время: женщинам из бесплодных пар иногда рекомендовали принимать мочу беременных животных. В 1910 г. Самюэль Джеймс Кроу и Харви Кушинг обнаружили, что без гипофиза половое созревание у животных не происходит. Александр Богданов, проводивший опыты по переливанию крови, предполагал, что химические факторы, присутствующие в донорской крови, могут приводить к омоложению пациента. В 1929 г. Бернхард Зондек открыл «пролан-А» и «пролан-Б», которые сегодня носят названия лютеинизирующего (ЛГ) и фолликуло-стимулирующего (ФСГ) гормонов. Сейчас он известен как человек, предложивший тест на беременность.

Также в 1920-х гг. был популярен препарат «Тестифортан», в состав которого входили экстракт яичек и йохимбин. Через несколько десятилетий в него был добавлен 17-альфа-метилтестостерон. В 1930 г. Леве и Фосс предложили тест для поиска так называемого «андрокинина», который заключался в оценке толщины эпителия семенных пузырьков лабораторных животных. В 1931 г. Альфред Бутенан выделил 15 мг первого мужского полового стероида (андростерон) из 15 тыс. л мочи берлинских полицейских.

Определение гипогонадизма до сих пор регулярно меняется в европейских клинических рекомендациях. Сейчас в них указано, что мужской гипогонадизм – это нарушение, ассоциированное со снижением функциональной активности яичек, сопровождающееся снижением продукции андрогенов и/или нарушением выработки сперматозоидов.

При лечении гипогонадизма предпочтение следует отдавать немедикаментозным методам и прежде всего проводить замену лекарственных препаратов, способных вызывать снижение уровня тестостерона. К ним относятся:

• ингибиторы обратного захвата серотонина;
• антиаритмические препараты (амиодарон);
• антиконвульсанты (фенитоин);
• противогрибковые препараты (кетоконазол);
• опиаты;
• антипсихотики;
• статины в высоких дозах;
• тиазидные диуретики;
• спиронолактон;
• циметидин.

Нужно отметить, что заместительная терапия на сегодня одобрена FDA только для органического гипогонадизма. При функциональном гипогонадизме главным вариантом помощи остается изменение образа жизни. По некоторым данным, одна поведенческая терапия в 85% случаев дает положительный эффект. В частности, снижение массы тела помогает при гипогонадизме, ассоциированном с ожирением. С этой целью могут применяться низкокалорийная диета, физические упражнения и бариатрические операции [1–3]. К примеру, у кроликов с метаболическим синдромом упражнения уменьшали проявления функционального гипогонадизма, но также у них введение тестостерона облегчало выполнение физических упражнений.

Золотым стандартом остается тестостерон-заместительная терапия. Ее цель – поддержание уровня тестостерона в рамках физиологического диапазона, насколько это возможно. Использование неизмененной молекулы тестостерона позволяет добиться плейотропного эффекта по всему спектру активности естественного гормона и его метаболитов: сексуальная функция, либидо, состояние скелета и мышечной ткани, гемопоэз, когнитивная функция и т. д., кроме сперматогенеза.

Возникает вопрос, отчего не использовать тестостерон перорально: он хорошо всасывается в кишечнике и практически полностью метаболизируется печенью. Однако следует помнить, что для того, чтобы создать адекватную концентрацию тестостерона в крови, требуется пероральный прием около 500 мг тестостерона ежедневно. Кроме того, возможны непредсказуемые эффекты метаболитов и даже повреждение печени. Чуть большей переносимостью при пероральном приеме обладает ундеканоат тестостерона. Вместе с тем добавление тяжелой алифатической цепи приводит к тому, что эфир тестостерона всасывается преимущественно в лимфу. Требуется прием 2–4 капсул (25 мг) в день, что приводит к значительным антифизиологичным суточным колебаниям.

Еще одним вариантом пероральной заместительной терапии является прием метилированного тестостерона, или флуоксиместерона. Метильная группа замедляет метаболизм за счет стерического эффекта. Продукт ароматизации метилтестостерона – метилэстрадиол более стабилен, чем нативный эстрадиол, а атом фтора делает флуоксиместерон резистентным к ароматазе [4]. Флуоксиместерон нарушает соотношение активности глюкокортикоидов и минералокортикоидов [5]. В итоге при приеме этого препарата наблюдается выраженное эстрогенное воздействие. Кроме того, он крайне гепатотоксичен и, как следствие, запрещен во многих странах.

Также заслуживают упоминания препараты дигидротестостерона, в частности андростанолон – «чистый» андроген. Трансдермальная биодоступность таких препаратов составляет порядка 10%. Может применяться как гель, так и раствор для внутримышечных инъекций. Препарат практически не обладает анаболической активностью и не ароматизируется. Некоторые эксперты рекомендуют применение геля перед реконструктивными операциями при гипоспадии.

Хороший биодоступностью и стерическим эффектом обладает местеролон. Кроме того, у него низкий потенциал для гепатотоксичности и минимальная анаболическая активность благодаря вытеснению нативного тестостерона из связи с ГСПГ. Ароматизация практически отсутствует. Применение обосновано только при дефиците 5-альфа-редуктазы. Не подходит для полноценной заместительной терапии.

Также заслуживает упоминания дегидроэпиандростерон, DHEA, стероидпредшественник тестостерона и эстрадиола, парциальный агонист AR-рецепторов (при конкуренции с тестостероном и дигидротестостероном фактически работает как антагонист), агонист эстрогеновых рецепторов. DHEA-S, вероятно, обладает самостоятельной функцией как нейростероид. Заслуживает изучения как самостоятельный препарат, но не является альтернативой тестостерону в терапии гипогонадизма.

В тестостерон-заместительной терапии могут применяться букальные и гингивальные системы. Их аппликация производится два раза в день, что обеспечивает равномерный уровень тестостерона. Пациентам следует при ношении таких систем целоваться с осторожностью (возможна передача тестостерона со слюной), помнить о вероятности развития гингивита и смены вкусовых ощущений.

В России такие системы пока недоступны, но можно ожидать их появления в ближайшее время.

Возможно также внутримышечное введение эфиров тестостерона:

• пропионат – 2 раза в неделю (Т1/2 = 0,8 суток);
• ципионат – 1 раз каждые 2–4 недели (Т1/2 = 4,5 суток);
• энантат – 1 раз каждые 2–4 недели (Т1/2 = 4,5 суток);
• буциклат (Т1/2 = 29,5 суток);
• ундеканоат – 1 раз каждые 10–14 (в касторовом масле Т1/2 = 33,9 суток);
• смеси эфиров – обеспечивают более равномерную фармакокинетическую кривую.

Могут применяться и трансдермальные формы. Пластыри не получили большого распространения из-за раздражения кожи и плохой адгезии. Гели более безопасны и удобны, а также позволяют симулировать циркадный ритм секреции тестостерона.

Согласно рекомендациям Европейской ассоциации урологов, заместительная терапия тестостероном позволяет:

• бороться с легкими формами эректильной дисфункции и повышать либидо у мужчин с гипогонадизмом;
• положительно влиять на другие симптомы, повышая частоту половых актов, качество оргазма и общую удовлетворенность;
• повысить мышечную массу, уменьшить массу жировой ткани и снизить инсулинорезистентность;
• улучшить показатели массы тела, окружности талии и липидного профиля (однако эти результаты не уникальны);
• повлиять на легкие симптомы депрессии у мужчин с гипогонадизмом;
• улучшить плотность костной ткани (данных по частоте переломов нет).

Согласно европейским клиническим рекомендациям, актуальным на 2020 г., терапия тестостероном не показана у эугонадных мужчин (сильная рекомендация). Следует использовать терапию тестостероном в первой линии у симптоматических мужчин с гипогонадизмом и легкой эректильной дисфункцией (сильная рекомендация). При более тяжелых формах эректильной дисфункции необходимо использовать комбинацию ИФДЭ-5 и тестостерона, так как это может привести к лучшим результатам (слабая рекомендация). Для тяжелых депрессивных симптомов и остеопороза рекомендуется применять общепринятые виды лечения (сильная рекомендация). Не следует применять терапию тестостероном для улучшения состава тела, снижения массы тела и улучшения кардиометаболического профиля (слабая рекомендация). Также не рекомендуется применять терапию тестостероном для улучшения когнитивных возможностей, жизненного тонуса и физической силы у пожилых мужчин (сильная рекомендация).

Согласно рекомендациям Американской урологической ассоциации 2018 г., при заместительной терапии нужно титровать дозу тестостерона для достижения уровня в среднем терциле нормального диапазона, 450–600 нг/дл или 15,6– 20,8 нмоль/л (условная рекомендация, доказательность С). Также экзогенный тестостерон не должен назначаться мужчинам в парах, планирующих зачатие (сильная рекомендация, доказательность А). По мнению американских экспертов, у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями перед назначением тестостерона должен быть выдержан 3–6-месячный период наблюдения. Кроме того, не следует назначать алкилированные формы тестостерона для перорального применения (умеренная рекомендация, доказательность В). Следует обсуждать с пациентом возможность передачи действующего вещества другим лицам при использовании гелей с тестостероном (сильная рекомендация, доказательность А). У мужчин с дефицитом тестостерона, желающих сохранить фертильность, можно применять ингибиторы ароматазы, хорионический гонадотропин человека, селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов или их комбинации (условная рекомендация, доказательность C). Наконец, следует назначать официальные, коммерчески доступные формы тестостерона, когда это возможно (условная рекомендация, доказательность С).

Также американские урологии напоминают о необходимости оценивать, достигнут ли целевой уровень тестостерона, через определенный интервал после инициации терапии. Для геля – через 2–4 недели, для эфиров короткого действия – через 3–4 цикла, для ундеканоата – в середине между планируемым и инъекциями, для альтернативных нестероидных препаратов – не ранее чем через 4 недели. При этом уровень тестостерона на фоне терапии нужно определять каждые 6–12 месяцев. Если через 3–6 месяцев после инициации терапии уровень тестостерона нормализуется, но не отмечается улучшения по симптомам и клиническим проявлениям, нужно обсуждать с пациентом прекращение терапии.

Выделяются три основных клинических симптома «позднего гипогонадизма»: снижение сексуального влечения, отсутствие утренних эрекций и эректильная дисфункция. При сомнительных данных лабораторных анализов на фоне явной клиники гипогонадизма у пожилых мужчин возможен пробный курс тестостерон-заместительной терапии [6].

В качестве альтернативной опции лечения некоторые специалисты рассматривают селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов (SERM), такие как энкломифен, зукломифен и тамоксифен. Тарас Викторович подчеркнул, что, с его точки зрения, некорректно называть эти препараты антиэстрогенами, так как их фармакодинамика основана не на антиэстрогенной активности. Так, у энкломифена периферической антиэстрогенной активности нет вообще, а у тамоксифена она проявляется только в тканях молочной / грудной железы. Эти препараты часто обладают различным сродством и противоположным действием на Е2-рецепторы в разных тканях (иногда являются агонистами). Таким образом, все многообразие взаимодействий в приделах эндокринной системы нельзя ограничить ложной дихотомией «мужских» и «женских» гормонов.

Еще один вариант – кломицина цитрат (КЦ), представляющий из себя смесь энкломифена и зукломифена. Энкломифен блокирует Е2-рецепторы только в центральной нервной системе. Блокада Е2-рецепторов KNDy-нейронов приводит к нарушению механизма отрицательной обратной связи и активации выброса ЛГ и ФСГ. Стоит отметить, что зукломифен обладает гораздо более длительным периодом полувыведения, чем энкломифен, что серьезно осложняет контроль эффективности лечения.

Через 1 месяц после начала терапии КЦ рекомендуется оценка уровня тестостерона, эстрадиола и ЛГ [7]. Целесообразна также оценка уровня ФСГ и количества сперматозоидов, важен контроль артериального давления. При недостаточной эффективности нужно титрование препарата или его замена с повторной сдачей анализов через 1 месяц. Важно, что, согласно инструкции, период полувыведения препарата составляет 5–7 дней, однако в реальности – 7 ч для энкломифена и порядка 30 дней для зукломифена.

По словам Тараса Викторовича, КЦ – достаточно эффективный, однако непредсказуемый и рискованный препарат. Однозначно присутствует выраженный биохимический ответ. Спермиологический и соматический ответ могут присутствовать, симптоматический ответ под вопросом. Также примерно у 10% пациентов наблюдается парадоксальный ответ на КЦ с переходом к азооспермии и криптозооспермии.

Препарат тамоксифен является пролекарством, не имеет метаболитов с длительным периодом полувыведения, выступает агонистом E2-рецепторов костной ткани и антагонистом E2-рецепторов молочной (грудной) железы и обладает антифибротическим действием, но может назначаться только полностью off label. Парадоксальная реакция на него встречается реже, чем при приеме КЦ.

Всего у модуляторов эстрогеновых рецепторов существует несколько областей применения:

• стимуляция сперматогенеза при олигозооспермии;
• неоадъювантная терапия перед micro TESE;
• реабилитация после злоупотребления анаболитическими стероидами;
• гинекомастия;
• гипогонадизм;
• эякуляторные нарушения.

Последние два пункта, однако, Тарас Викторович поставил под вопрос как самостоятельные показания.

Важно иметь ввиду, что у применения SERM существует ряд подводных камней. Прежде всего, это риск парадоксального ответа на терапию. Также стоит вопрос о влиянии на либидо и другие «психологические» симптомы гипогонадизма. Существует большое количество недостаточно описанных побочных явлений, среди которых сперматоррея, гинекомастия и психопатологические явления: есть данные литературы о суицидальных тенденциях во время приема КЦ [8]. В целом эти препараты нельзя рекомендовать для эмпирической терапии.

Следующий доступный класс препаратов – ингибиторы ароматазы. Их механизм действия – торможение конверсии тестостерона в эстрадиол; торможение конверсии андростенедиона в эстрон; снижение концентрации эстрадиола в гипоталамусе с подавлением механизма отрицательной обратной связи; преобладание 5-альфа-редукции тестостерона над ароматизацией. Стероидные ингибиторы ароматазы могут напрямую взаимодействовать с рецепторами к андрогенам.

У ингибиторов ароматазы существует ряд областей применения:

• тестикулярная недостаточность и индекс Т/Е2 < 10 [9]. Для индекса Т/Е2 берутся значения в нг/дл и пг/мл;
• неоадъювантная терапия перед microTESE, особенно при синдроме Кляйнфельтера;
• назначение препаратов ХГЧ;
• дефицит андрогенов на фоне ожирения в рамках метаболического синдрома [10].

При лечении анастрозолом в рекомендованной дозе – 1 мг в сутки – уровень эстрадиола снижается на 70% в течение 24 ч и на 80% после 14 дней. Супрессия уровня сывороточного эстрадиола поддерживается в течение 6 дней после прекращения ежедневного приема по 1 г анастрозола. При назначении off label важны очень тщательный отбор пациентов, ведение документации и обязательное предупреждение пациентов и их жен о принципе действия препарата. При риске остеопороза необходимо предварительно выполнять остеоденситометрию и контролировать уровень эстрадиола. Важный фактор, который следует иметь в виду, – снижение либидо, однако оно наблюдается в этом случае значительно реже, чем при назначении КЦ. Могут наблюдаться такие побочные явления, как up-регуляция ароматазы и тахифилаксия.

При гипогонадизме, ассоциированном в гиперпролактинемией, могут применяться дофаминомиметики. Первоочередные цели в таком случае, однако, – поиск и замена препаратов, вызывающих гиперпролактинемию. Необходимо также исключить макропролактинемию (PEG) и гипотиреоидизм (тиреотропный гормон). При уровнях пролактина менее 35 нг/мл (735 мЕ/л) причинноследственная связь между мужским гипогонадизмом и гиперпролактинемией маловероятна [11]. Обязательна визуализация зоны гипофиза. Среди препаратов этого класса применяться могут каберголин и бромокриптин.

Хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) – инъекционный препарат, который обладает сродством к ЛГ-рецепторам и не оказывает прямого стимулирующего действия на сперматогенез. Он стимулирует клетки Лейдига, а повышение интратестикулярного уровня тестостерона может стимулировать сперматогенез. Повышает активность ароматазы в клетках Лейдига. При длительном применении препарата возможна активация механизма отрицательный обратной связи со снижением уровня ФСГ. Также возможно образование антител к этому гормону.

Через 30–60 мин после инъекции ХГЧ клетки Лейдига начинают работу. После этого они сохраняют полную рефрактерность к дальнейшей стимуляция на протяжении 24–48 ч. У пожилых мужчин клетки Лейдига менее восприимчивы. ХГЧ оказывает положительный биохимический и соматический эффект, но влияние на сексуальную функцию не задокументировано.

Тарас Викторович подчеркнул, что ХГЧ дает крайне короткий гормональный всплеск, что делает его назначение при планировании беременности необоснованным. Кроме того, еще в 1950-х гг. было задокументировано повреждение семенных канальцев при использовании ХГЧ у взрослых мужчин [12].

Менопаузальный гонадотропин экстрагируется из мочи постменопаузальных женщин, содержит ЛГ и ФСГ. Одинаково эффективен с ХГЧ в поддержании стероидогенеза и более эффективен в стимуляции сперматогенеза. Вместе с тем перед назначением его для стимуляции сперматогенеза нужно добиться нормализации тестикулярного уровня тестостерона. Согласно данным Кокрейновского обзора, мочевые и рекомбинантные гонадотропины не отличаются друг от друга по эффективности и безопасности.

Рекомбинантный лютеинизирующий гормон может применяться при врожденном или приобретенном гипогонадотропном гипогонадизме, однако без ФСГ не обеспечивает восстановления фертильности. Может быть более безопасен в применении чем ХГЧ, однако на сегодня это прямо не доказано. Экономическая его эффективность по сравнению с препаратами ХГЧ неясна.

Стоит упомянуть и другие стероидные молекулы, в частности так называемые природные бустеры тестостерона. Среди них экстракт якорцов стелющихся (кандидат на действующее вещество – фурастанол) и экдистерон, гормон линьки паукообразных, содержащийся также в растительном сырье. Данные исследований об этих веществах противоречивы, а механизм их действия неясен.

За рубежом сейчас уже активно применяется назальный спрей с тестостероном. По предварительным данным, его использование сохраняет уровень гонадотропинов и сперматогенез. Принцип работы заключается в низких дозах и коротком периоде полувыведения. Между эпизодами пульс-секреции гипоталамуса концентрация экзогенного тестостерона успевает упасть. Пока что неясно, можно ли ожидать значительного положительного влияния на метаболизм при применении такого препарата.

В будущем возможно также применение тестостероновых гелей с подмышечным аппликатором. При таком способе использования препарата снижается риск контактной передачи, а сам гель не попадает на руки. Следует также отметить удобство дозирования.

В терапии гонадотропин-релизинг гормоном могут применяться ГнРГпомпы, достаточно дорогостоящие устройства, требующие установки подкожно или венно. Помпа имитирует естественную пульс-секрецию ГнРГ и может быть оправдана только при гипогонадотропном гипогонадизме с азооспермией. Требуется регулярная смена канюли через каждые 2–3 дня. По сравнению с терапией ХГЧ + ФСГ, такой метод требует меньшего времени для восстановления сперматогенеза: 8 против 14 месяцев, сопряжен с меньшей частотой развития акне и болей в грудных железах, меньшим риском пиков тестостерона, однако большей частотой местных кожных реакций [13].

Альтернативным и спорным методом лечения гипогонадизма может являться варикоцелэктомия. По ее итогам может наблюдаться изменение уровня тестостерона от 2,4 до 7 нмоль/л. «За» применение такого метода говорят долгосрочное положительное влияние на клетки Лейдига, низкие риски при микрохирургической варикоцелэктомии, более естественное влияние на уровень тестостерона, чем при фармакотерапии, а также общее положительное влияние повышения уровня тестостерона на состояние организма. «Против» – невозможность исключения системной ошибки с учетом того, что уровень тестостерона – очень изменчивый показатель, выборочная публикация результатов (в ретроспективных исследованиях повторный анализ сдавали пациента с исходно низким уровнем тестостерона) и тот факт, что среднее повышение уровня тестостерона 3,4 нмоль/л может быть недостаточно для устранения симптомов [14].

В будущем также может применяться энкломифен – транс-изомер кломифена. Ожидается, что он будет лишен недостатков последнего. Разница – в периоде полувыведения и спектре активности. В исследовании энкломифена биохимический ответ сохранялся вплоть до одной недели после прекращения приема [15]. В сравнительном исследовании с гелем тестостерона было показано, что энкломифен эффективно повышает уровень тестостерона и гонадотропинов, сохраняя сперматогенез [16]. При сравнении кломифена и энкломифена у женщин наблюдалось большее число зрелых фолликулов при индукции овуляции [17]. Прямого сравнения кломифена и энкломифена у мужчин не проводилось.

Еще один перспективный класс препаратов – селективные модуляторы андрогеновых рецепторов (SARM). Предположительно, они могут использоваться для мужской контрацепции, при остеопорозе, кастрационно-резистентном раке предстательной железы, при сексуальной гипоактивности у мужчин и женщин, при доброкачественный гиперплазии предстательной железы, болезни Альцгеймера, мышечной дистрофии и кахесии. На сегодня эти препараты официально недоступны.

Другой интересный класс – так называемые кисспептины, белковые вещества, стимулирующие ГнРГ-нейроны и выделяемые KNDy-нейронами гипоталамуса (посредники в цепи обратной связи). В настоящее время проводятся испытания помп с кисспептинами на животных [18].

Также следует отметить такое направление, как трансплантация клеток Лейдига с помощью графтинга стволовых клеток [19]. Ведутся испытания методики на мышах и крысах.

Таким образом, как подытожил Тарас Викторович, изменение образа жизни – эффективный способ борьбы с функциональным гипогонадизмом, однако терапия тестостероном облегчает следование правилам поведенческой терапии. Заместительная терапия тестостероном – по-прежнему золотой стандарт при органическом гипогонадизме. У мужчин, желающих сохранить фертильность, могут применяться альтернативные препараты, в частности модуляторы гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси. Можно ожидать повышения уровня тестостерона после варикоцелэктомии, но гипогонадизм не является основным показанием для этой операции. Тем временем поиск идеальной лекарственной формы для препаратов тестостерона продолжается.

Источники:

1. Corona et al.
2. Kwak et al.
3. Boonchaya-anant et al.
4. Attardi et al., 2007
5. Fürstenberger et al., 2012
6. Janmohamed S, Bouloux PM, 2017 
7. Mulhall J.
8. Knight J et al., 2015
9. Pavlovich et al., 2001
10. Lekhota et al., 2006
11. Maggi et al., 2013
12. Maddock WO et al., 1952
13. Zhang et al., 2019
14.  Li et al., 2012
15.  Wiehle et al., 2013
16. Kim et al., 2016
17. Gupta et al., 2013
18. Yamamura et al., 2014
19. Arora et al., 2019

Материал подготовлен Болдыревой Ю.Г.
Видео выступления можно посмотреть на Uro.TV