Клинико-патологические особенности уротелиальной карциномы в педиатрической практике

В.Ю. Старцев, Г.В. Кондратьев, А.Е. Балашов

Сведения об авторах:

• Старцев В.Ю. – д.м.н., профессор кафедры онкологии, детской онкологии и лучевой терапии ФГБОУ ВО Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет, врач-уролог отделения урологии ООО «Многопрофильная медицинская клиника «МЕДСИ», Санкт-Петербург, Россия; РИНЦ AuthorID 145869
• Кондратьев Г.В. – ассистент кафедры онкологии, детской онкологии и лучевой терапии, ФГБОУ ВО Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет, Санкт-Петербург, Россия; РИНЦ AuthorID 722694
• Балашов А.Е. – врач-уролог отделения урологии ООО «Многопрофильная медицинская клиника «МЕДСИ», Санкт-Петербург, Россия

ВВЕДЕНИЕ

Рак мочевого пузыря или уротелиальная карцинома (УТК) – распространенное злокачественное новообразование (ЗНО) органов мочевыделительной системы, которое занимает 15 место среди всех ЗНО в мире [1].

В структуре онкологических заболеваний у мужчин и женщин Российской Федерации УТК занимает 9 и 18 места соответственно, с ежегодным приростом показателя одногодичной летальности по причине прогрессирования этого заболевания [2, 3].

Большинство УТК распределяют по гистологическим категориям, что отличает их по клиническим проявлениям и формирует прогноз. Папиллярные УТК низкой степени злокачественности (УТК low grade, или УТК-LG) не обладают способностью к инвазии в толщу стенки мочевого пузыря, но формируют локальные рецидивы, что требует длительного наблюдения. Напротив, высокозлокачественные непапиллярные УТК (УТК high grade, или УТК-HG), обладают высокими потенциаломи мышечной инвазии и метастазирования, что приводит к высокой смертности. Исследования начала XXI века показали, что папиллярные и непапиллярные УТК используют разные молекулярные пути, поэтому их биологическое поведение отличается[4].

ЗНО уротелия чаще встречаются у лиц пожилого возраста, с преобладанием мужчин (3,5-4:1). Средний возраст пациентов с УТК на момент установления первоначального диагноза составляет 69-72 года у мужчин и 71-73 года у женщин [5, 6], в России – 69 и 70 лет, соответственно [1, 7]. Диагноз УТК остается редкостью для пациентов молодого возраста, в особенности в педиатрической практике: частота встречаемости новообразований мочевого пузыря в первые десятилетия жизни отмечена на уровне 0,1–0,4% [8, 9]. Тем не менее, подобные случаи в мировой медицинской литературе описаны.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Проведены поиск, анализ и систематизация научных публикаций, индексированных в PubMed, Web of Sciences Core Collection и Journal Citation Reports с использованием ключевых слов «уротелиальная карцинома», «мочевой пузырь», «молодой возраст», «ранний рак мочевого пузыря», «факторы риска», «прогноз». Включены публикации на английском и русском языках. Отбор публикаций проводился без ограничения по их дате. Исключены тезисы конференций и симпозиумов, а также диссертации и их авторефераты. В результате отобрано 37 публикаций, которые были включены в настоящий обзор.

РЕЗУЛЬТАТЫ

В научных публикациях, индексированных в PubMed, Web of Sciences Core Collection и Journal Citation Reports, использованы разные определения понятия «молодой возраст» – «моложе 20 лет», «моложе 30 лет» и «от 20 до 40 лет» [10-13]. Эти различия привели к формированию противоречивых результатов относительно клинико-патологических особенностей данного заболевания у этой категории пациентов. Для наилучшей характеристики клинико-патологических особенностей УТК у юных пациентов рассмотрены публикации исследований с четким распределением больных по возрасту, а именно категория «моложе 20 лет». Преимущественно изучены результаты исследований, проведенных в пределах одного лечебного учреждения.

В отдельных работах сообщалось, что у более молодых пациентов с УТК прогноз был благоприятнее, чем у пациентов пожилого возраста [14,15]. Напротив, результаты других исследований демонстрируют аналогичные клинико-морфологические особенности у пациентов любого возраста. Однако с учетом редкости проявлений УТК у молодых пациентов большинство исследований проведено на небольших сериях зарегистрированных случаев (от 12 до 50), что не дает возможности оценить различия в популяции [13, 16, 17].

К основным факторам риска развития УТК у юных пациентов исследователи относят активное и пассивное курение, чрезмерное потребление кофе и иных напитков, содержащих кофеин, а также контакт с химикатами или иными канцерогенами, что способствовало увеличению вероятности развития УТК на 20% и более [18-20]. Дополнительно, J. Lara и соавт. отметили, что молодые пациенты с УТК в большинстве случаев (95%) проживали в крупных городах [21].

Ряд ученых сетуют на отсутствие единых рекомендаций по ведению юных пациентов с УТК, подчеркивая сложности с назначением контрольного обследования, из-за нечеткой регламентации. Авторы отмечают невысокую (7%) частоту рецидивирования опухоли и редкие случаи ее прогрессирования благодаря немышечно-инвазивному строению большинства неоплазм и инициальной макрогематурии, позволяющей рано заподозрить заболевание [22].

При оценке гистологической структуры опухолей во всем мире используется классификация ВОЗ / Международного общества урологической патологии (2004 г.). S.W. Fine и соавт. изучили образцы УТК, полученные у 23 пациентов (19 мужского пола, 4 – женского) в возрасте 4-20 лет (медиана – 13,2 года). Обнаружены единичные, размерами от 0,1 до 6 см образования: 2 уротелиальных папилломы, 10 папиллярных уротелиальных новообразований с низким злокачественным потенциалом (PUNLMP), 8 – УТК-LG и 3 – УТК-HG, без мышечной инвазии. При среднем периоде наблюдения 4,5 года (в диапазоне 0,5-13 лет) все пациенты были живы, без рецидивов. Таким образом, у пациентов мужского пола ЗНО уротелия встречались чаще, преимущественно (43,5%) низкой степени злокачественности (PUNLMP) [10]. Корейскими учеными исследованы клинико-патологические характеристики новообразований мочевого пузыря у 21 ребенка (в среднем возрасте 12,1 года). Выявлены 9 – УТК, 6 – рабдомиосарком, 1 – лейомиосаркома LG, 1 – крупноклеточная нейроэндокринная карцинома, 1 – воспалительная миофибробластическая опухоль и 3 случая хронического, в т.ч. ксантогранулематозного, воспаления. Опухоли уротелия (средний возраст больных 16,0 лет) оказались доброкачественными либо PUNLMP, что потребовало проведения трансутетральной резекции мочевого пузыря (ТУРМП). УТК и рабдомиосаркома оказались наиболее частыми проявлениями малигнизации уротелия, успешно удаленные в ходе современной эндоскопической хирургии [23].

Американскими хирургами из Memorial Sloan Kettering Cancer Center (Нью-Йорк, США) за длительный период времени (1-187 месяцев, в среднем 25,1 месяца) выявлены новообразования мочевого пузыря у 34 юных пациентов (возраст 8-25 лет, медиана 21,1 года), с преимущественными жалобами на макрогематурию (n = 26; 76%). Верифицированы мышечно-инвазивная (n=3) и немышечно-инвазивная УТК (n=24), PUNLMP (n=6) и уротелиальная папиллома (n=1). Все неинвазивные образования (средний возраст пациентов 16-20 лет) успешно удалены с помощью ТУРПМ, а в группе пациентов с инвазивными УТК констатирован один летальный исход от прогрессирования заболевания, и у 2 мальчиков отмечены рецидивы [24].

Адъювантное лечение УТК широко варьируется в зависимости от общепринятой группы риска. Европейская организация по исследованиям и лечению рака (EORTC) классифицирует взрослых пациентов на основе шести различных прогностических факторов: количество поражений и размер опухоли, частота рецидивов в прошлом, степень инвазии собственной пластинки слизистой оболочки, сопутствующее наличие рака in situ и гистологическая классификация опухоли [25]. Другим важным прогностическим фактором является результат цистоскопии, проведенной через три месяца после ТУРМП [8, 26]. Эти положения, очевидно, применимы и для наблюдения юных пациентов с опухолями уротелия.

Подробные описания и анализ успешных случаев лечения детей с опухолями уротелия встречаются нечасто. Исследователями из Рима проанализирован случай эндоскопической резекции новообразования мочевого пузыря размером 3,5 см, без признаков инвазии в мышечный слой (гистологическая структура PUNLMP) у 9-летнего мальчика [27]. В адъювантном режиме юному пациенту успешно проведен курс интрапузырной терапии Митомицином «С» (суммарная доза 160 мг + поддерживающий курс в течение 6 месяцев, по 20 мг ежемесячно), без признаков рецидива в дальнейшем. В ряде других клинических наблюдений больных УТК с низким потенциалом злокачественности наблюдали без дополнительной адъювантной терапии, что также обеспечило безрецидивное течение их заболевания [12, 28].

В мировой медицинской литературе появляются публикации о нежелательных побочных явлениях при использовании адъювантной терапии у юных пациентов с УТК-HG, в том числе о влиянии иммунотерапии БЦЖ на репродуктивную функцию подростков. M. Garg и соавт. отметили олигоспермию у 71% пациентов с УТК pT1G3 и рTis после использовании стандартного курса БЦЖ-терапии [29]. Подобные ситуации заставляют индивидуализировать онкологически оправданный подход и использовать криоконсервацию спермы перед проведением подобного лечения пациентам с высокозлокачественными УТК. Подобная тактика широко используется перед проведением адъювантного лечения больных герминогенными опухолями.

Учитывая преимущественное распространение опухолей уротелия у больных старшего возраста, некоторые исследователи сравнивают ряд показателей у «молодых» (в данном случае моложе 30 лет) и у «возрастных» (старше 30 лет) пациентов с УТК. В 2015 г. Q.H. Wang и соавт. ретроспективно изучили данные историй болезней 42 «молодых» и 2783 «возрастных» пациентов: у «молодых» отмечена значимо большая частота (р=0,02) образования немышечно-инвазивных новообразований, тенденция к УТК-LG (р=0,009), более низкая частота рецидивов (р=0,02) и лучшая 5-летняя выживаемость в сравнении с «возрастными» пациентами (93,8% против 85,1%, р=0,045) [30]. Подобного мнения придерживаются О. Telli и соавт., B. Gunlusoy и соавт. и многие другие исследователи [28, 31].

За последние годы активно развиваются методы изучения молекулярных подтипов УТК, позволяющих лучше прогнозировать перспективы опухолевого процесса. Используя специфическую панель для определения иммуногистохимического подтипа Лунда (Lund subtype-specific immunohistochemistry panel), K.V. Shelekhova и соавт. провели молекулярное профилирование подтипов УТК у 49 пациентов моложе 45 лет. Изучены характеристики p16, E2F3 и экспрессия ki67 в дополнение к аберрантной экспрессии Ck20. В результате у пациентов с УТК моложе 30 лет чаще выявлен молекулярный уротелиоподобный подтип A (80%), что ассоциировано с благоприятной безрецидивной выживаемостью (р=0,022). С возрастом (40-44 года) отмечено нарастание числа агрессивных молекулярных подтипов УТК, что проявилось в увеличении геномнонестабильных (2%) и мезенхимоподобных (2%) подтипов УТК [32].

По мнению H. Huang и соавт., у пациентов моложе 25 лет: вероятность развития рецидива УТК выражена в меньшей степени; их опухолевые клетки в большей мере подавляют экспрессию FGFR3, чем у более старших пациентов [33]. Эти находки дополнительно подчеркивают обилие «молодых» форм УТК у пациентов моложе 20 лет.

ОБСУЖДЕНИЕ

Уротелиальная карцинома мочевого пузыря остается заболеванием людей преимущественно пожилого возраста, редко встречается у пациентов до 40 лет и еще реже – до 20 лет. В медицинской литературе не утихают споры в отношении клинико-патологических характеристик УТК у юных (моложе 20 лет) пациентов, по сравнению с людьми старшего возраста. Сложность заключается в том, что для определения категорий «младшей» возрастной группы зачастую не используются согласованные возрастные критерии.

Онкогенез УТК у пациентов до 20 лет во многом остается неясным, поскольку этиология заболевания определяется воздействием множества факторов окружающей среды и молекулярно-генетических факторов. Курение табака относят к основному известному фактору риска развития УТК, и риск возрастает с увеличением продолжительности курения, вне зависимости от возраста. В исследовании 1989 г. J. Wan и H.B. Grossmanсообщали, что история курения табака отмечена у 67% пациентов с УТК моложе 30 лет, и этот показатель увеличивался до 96% у лиц в возрастном промежутке от 30 до 40 лет [34]. M.L. Stanton и соавт. отмечали курение в анамнезе у 58% юных пациентов, что позволило предположить, что оно может способствовать развитию опухолей уротелия у этого контингента наблюдаемых пациентов [9]. Профессиональное воздействие – еще один известный фактор риска развития опухолей уротелия, но его роль важнее для трудоспособных и пожилых пациентов, а вот генетические факторы, вероятно, играют более важную роль именно для педиатрической практики [35].

Макрогематурия является наиболее распространенным проявлением новообразования мочевого пузыря у детей и подростков, поэтому целесообразно в каждом спорном случае проводить эндоскопическое исследование (цистоскопию) для определения источника гематурии. Использование цитологического исследования осадка мочи у молодых пациентов, как правило, оказывается неэффективным в связи с УТК низкой степени злокачественности (PUNLMP) [36].

Ставшая традиционной оценка УТК, принятая ВОЗ в 2004 г., а также недавние результаты молекулярных исследований подчеркивают определенные особенности этих новообразований у пациентов моложе 20 лет. Согласно современной классификации PUNLMP, описанные выше и соответствующие папиллярной УТК pTaG1, порой встречаются в практике педиатрических стационаров. Все случаи подобного строения опухоли успешно удаляют с помощью ТУРМП, они не требуют длительной адъювантной терапии и характеризуются низкой частотой рецидивов, что также справедливо для пациентов старше 20 лет с данной структурой опухоли [37].

Особенностям послеоперационного ведения пациентов с УТК моложе 20 лет уделяют повышенное внимание с целью сохранения мочевого пузыря и, соответственно, мочевыделительной и репродуктивной функций. Однако подростки часто не желают соблюдать необходимые сроки наблюдения и выполнять контрольные цитологические исследования мочи, цистоскопии и КТ-пиелографии, что затрудняет анализ состояния уротелия и прогноз поведения опухоли [18].

Анализ данных литературы показал, что в настоящее время специфических мероприятий по первичной диагностике опухолей уротелия с учетом возраста пациента не существует. Диагностические подходы в педиатрической онкологической сети следует стандартизировать.

ВЫВОДЫ

Опухоли уротелия у пациентов моложе 20 лет явление отнюдь не казуистическое. Для УТК у пациентов этой возрастной группы характерны следующие положения:

1. Опухоли уротелия обусловлены экспрессией FGFR3, иными неисследованными изменениями генома, а также активным и пассивным курением;
2. Наиболее раннее проявление УТК – макрогематурия;
3. Благоприятный прогноз после радикального эндоскопического лечения;
4. В структуре опухолей преобладают переходноклеточные карциномы низкого потенциала злокачественности (преимущественно PUNLMP) на ранних стадиях;
5. Гисто-морфологическая диагностика опухолей не представляет затруднений;
6. У пациентов с неинвазивными УТК возможно формирование рецидивов опухоли;
7. Мышечно-инвазивные УТК характеризуются тенденцией к метастазированию и более высоким риском смертности, что указывает на агрессивное поведение опухоли при ее несвоевременной верификации у пациентов раннего возраста;
8. Единый регламентированный подход при диспансеризации этих пациентов не разработан; в клинической практике используются клинические рекомендации по курации пациентов старшего возраста.

Таким образом, опухоли уротелия с сопоставимыми патологическими признаками могут иметь сходное клиническое течение у молодых и пожилых пациентов. Благоприятный клинический результат лечения юных пациентов, вероятно, обусловлен преобладанием неинвазивных папиллярных уротелиальных новообразований в этой возрастной группе.

ЛИТЕРАТУРА

1. Аксель Е.М., Матвеев В.Б. Статистика злокачественных новообразований мочевых и мужских половых органов в России и странах бывшего СССР. Онкоурология 2019;15(2):15-24. [Aksel E.M., Matveev V.B. Statistics of malignant neoplasms of the urinary and male genital organs in Russia and the countries of the former USSR. Onkourologiya=Oncourology 2019;15(2):15-24. (In Russian)] https://doi.org/ 10.17650/1726-9776-2019-15-2-15-24
2. Злокачественные новообразования в России в 2018 году (заболеваемость и смертность). Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена– филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России. 2019; 250 с. [Malignant tumors in Russia in 2018 (incidence and mortality). Eds. A.D. Kaprin, V.V. Starinskii, G.V. Petrova. M.: P. A. Herzen Moscow cancer research Institute – branch of the National medical research center of radiology of the Ministry of health of Russia, 2019, 250 p. (In Russian)].
3. Каприн А.Д., Аполихин О.И., Сивков А.В., Москалева Н.Г., Солнцева Т.В., Комарова В.А. Анализ уронефрологической заболеваемости и смертности в Российской Федерации за 2003-2013 гг. Экспериментальная и клиническая урология 2015;(2):4-12. [Kaprin A.D., Apolihin O.I., Sivkov A.V., Moskaleva N.G., Solntseva T.V., Komarova V.A. Analysis of the uronephrological morbidity and mortality in the Russian Federation for 2003-2013. Eksperimental’naya i klinicheskaya urologiya=Experimental and clinical urology 2015;(2):4-12 (In Russian)].
4. Czerniak B. Molecular pathology and biomarkers of bladder cancer. Cancer Biomark 2010;9(1– 6):159–76. https://doi.org/10.3233/CBM-2011-0175
5. Fitzmaurice C, Tlaye KG. Global, regional, and national cancer incidence, mortality, years of life lost, years lived with disability, and disability-adjusted life-years for 29 cancer groups, 1990 to 2017. JAMA Oncol 2019;5(12):1749-68. https://doi.org/10.1001/jamaoncol.2019.2996
6. Nielsen M, Smith AB, Meyer AM, et al. Trends in stage-specific incidence rates for urothelial carcinoma of the bladder in the United States: 1988 to 2006. Cancer 2014;120(1):86–95. https://doi.org/10.1002/cncr.28397
7. Пушкарь Д.Ю., Раснер П.И., Куприянов Ю.А., Мальцев Е.Г. и соавт. Рак мочевого пузыря. Русский Медицинский Журнал 2014;(17):9. [Pushkar D.Yu., Rasner P.I., Kupriianov Yu. A., Maltsev E.G. et al. Bladder cancer. Russkij Medicinskij Zhurnal =Russian Medical Journal 2014;(17):9. (In Russian)].
8. Paner GP, Zehnder P, Amin AM, Husain AN, Desai MM. Urothelial neoplasms of the urinary bladder occurring in young adult and pediatric patients: a comprehensive review of literature with implications for patient management. Adv Anat Pathol 2011;18(1):79–89. https://doi.org/ 10.1097/PAP.0b013e318204c0cf
9. Stanton ML, Xiao L, Czerniak BA, Guo CC. Urothelial tumors of the urinary bladder in young patients: a clinicopathologic study of 59 cases. Arch Pathol Lab Med 2013;137(10):1337–41. https://doi.org/10.5858/arpa.2012-0322-OA
10. Fine SW, Humphrey PA, Dehner LP, Amin MB, Epstein JI. Urothelial neoplasms in patients 20 years or younger: a clinicopathological analysis using the World Health Organization 2004 bladder consensus classification. J Urol 2005;174(5):1976–80. https://doi.org/10.1097/01.ju.0000176801.16827.82
11. Janisch F, Yu H, Vetterlein MW, Dahlem R, et al. Do younger patients with muscle-invasive bladder cancer have better outcomes? J Clin Med 2019;8(9):1459. https://doi.org/10.3390/jcm8091459
12. Javadpour N, Mostofi FK. Primary epithelial tumors of the bladder in the first two decades of life. J Urol 1969;101(5):706–10. https://doi.org/ 10.1016/s0022-5347(17)62407-8
13. Kutarski PW, Padwell A. Transitional cell carcinoma of the bladder in young adults. Br J Urol 1993;72(5,pt 2):749–55. https://doi.org/ 10.1111/j.1464-410x.1993.tb16261.x
14. Benson RC Jr, Tomera KM, Kelalis PP. Transitional cell carcinoma of the bladder in children and adolescents. J Urol 1983;130(1):54–55. https://doi.org/ 10.1016/s0022-5347(17)50950-7
15. Witjes JA, Debruyne FM. Bladder carcinoma in patients less than 40 years of age. Urol Int 1989;44(2):81–3. https://doi.org/ 10.1159/000281475
16. Johnson DE, Hillis S. Carcinoma of the bladder in patients less than 40 years old. J Urol 1978;120(2):172–3. https://doi.org/ 10.1016/s0022-5347(17)57090-1
17. Yossepowitch O, Dalbagni G. Transitional cell carcinoma of the bladder in young adults: presentation, natural history and outcome. J Urol 2002;168(1):61–6.
18. Katafigiotis I, Sfoungaristos S, Martini A, Stravodimos K, et al. Bladder cancer to patients younger than 30 years: a retrospective study and review of the literature. Urologia 2017;84(4):231-5. https://doi.org/ 10.5301/uj.5000264
19. Singh JP, Priyadarshi V, Pal DK. A clinicoepidemiological study of young age bladder tumors: an eastern Indian scenario. J Cancer Res Ther 2016;12(2):751-4. https://doi.org/10.4103/0973- 1482.154028
20. Khan R, Ibrahim H, Tulpule S, Iroka N, et al. Bladder cancer in a young patient: Undiscovered risk factors. Oncol Lett 2016;11:3202-4. https://doi.org/ 10.3892/ol.2016.4355
21. Lara J, Brunson A, Keegan TH, Malogolowkin M, et al. Determinants of survival in adolescents and young adults with urothelial bladder cancer: results from the California Cancer Registry. J Urol 2016;196(5):1378-82. https://doi.org/ 10.1016/j.juro.2016
22. Berretini A, Castagnetti M, Salerno A, Nappo SG, Manzoni G, Rigamonti W, Caione P. Bladder urothelial neoplasms in pediatric age: experience at three tertiary centers. J Pediatr Urol 2015;11(1):26.e1-5. https://doi.org/10.1016/j.jpurol.2014.08.008
23. Kim SC, Park S, Song SH, Kim KS, et al. Clinicopathological characteristics of urinary bladder tumors in korean patients 20 years or younger. J Korean Med Sci 2018;33(40):e242. https://doi.org/ 10.3346/jkms.2018.33.e242
24. Saltsman JA, Malek MM, Reuter VE, Hammond WJ, et al. Urothelial neoplasms in pediatric and young adult patients: a large single-center series. J Pediatr Surg 2018;53(2):306-309. https://doi.org/10.1016/j.jpedsurg.2017.11.024
25. Sylvester RJ, van der Meijden AP, Oosterlinck W, et al. Predicting recurrence and progression in individual patients with stage ta T1 bladder cancer using EORTC risk tables: a combined analysis of 2596 patients from seven EORTC trials. Eur Urol 2006;49(3):466-75. https://doi.org/ 10.1016/ j.eururo.2005.12.031
26. Neogi S, Kariholu PL, Dhakre G, Gupta V, et al. Malignant urothelial carcinoma of urinary bladder in a young child: a rare case report. Urology 2013;81(4):888-90. https://doi.org/10.1016/ j.urology.2012.12.016
27. Maurizi P, Capozza MA, Triarico S, Perrotta ML, et al. Relapsed papillary urothelial neoplasm of low malignant potential (PUNLMP) of the young age: a case report and a review of the literature. BMC Urol 2019;19(1):36. https://doi.org/10.1186/s12894-019-0469-1
28. Gunlusoy B, Ceylan Y, Degirmenci T, Kozacioglu Z, et al. Urothelial bladder cancer in young adults: diagnosis, treatment and clinical behaviour. Can Urol Assoc J 2015;9(9-10):E727-30. https://doi.org/10.5489/cuaj.3049
29. Garg M., Sankhwar SN., Goel A, Kumar M, et al. Effect of intravesical immunotherapy on sperm parameters in young patients with non-muscle-invasive bladder carcinoma: prospective analysis. Clin Genitourin Cancer 2014;12:e83-6. https://doi.org/10.1016/j.clgc.2013.11.012
30. Wang QH, Ji ZG, Li HZ, Fan H, et al. Сlinicopathologic comparison of urothelial bladder carcinoma in young and elder patients. Pathol Oncol Res 2016;22(1):67-70. https://doi.org/10.1007/s12253-015-9968-x
31. Telli O, Sarici H, Ozgur BC, Doluoglu OG, et al. Urothelial cancer of bladder in young versus older adults: clinical and pathological characteristics and outcomes. Kaohsiung J Med Sci 2014;30(9):466-70. https://doi.org/10.1016/j.kjms.2014.02.017
32. Shelekhova KV, Krykow KA, Mescherjakov IA, Mitin NP. Molecular pathologic subtyping of urothelial bladder carcinoma in young patients. Int J Surg Pathol 2019;27(5):483-91. https:// doi.org/10.1177/1066896919830509
33. Huang H, Sun M, Li X, Jin J, et al. Urothelial carcinoma of the bladder in patients aged 30 years or younger: clinicopathological analysis and expression of fibroblast growth factor receptor 3 (FGFR3) of 45 cases. Med Oncol 2015;32(5):137 https://doi.org/10.1007/s12032-015-0581-3
34. Wan J, Grossman HB. Bladder carcinoma in patients age 40 years or younger. Cancer 1989;64(1):178-81 https://doi.org/10.1002/1097-0142(19890701)64:1<178::aid-cncr2820640130>3.0.co;2-b
35. Owen HC, Giedl J, Wild PJ, et al. Low frequency of epigenetic events in urothelial tumors in young patients. J Urol 2010;184(2):459–63. https://doi.org/10.1016/j.juro.2010.03.131
36. Kurz KR, Pitts WR, Vaughan ED Jr. The natural history of patients less than 40 years old with bladder tumors. J Urol 1987;137(3):395–7. https://doi.org/10.1016/s0022-5347(17)44046-8
37. Epstein JI, Amin MB, Reuter VR, Mostofi FK. The World Health Organization / International Society of Urological Pathology consensus classification of urothelial (transitional cell) neoplasms of the urinary bladder. Am J Surg Pathol 1998;22(12):1435-48. https://doi.org/10.1097/ 00000478-199812000-00001