Как генетика определяет ответ на терапию ХГЧ?

Специалисты из научно-исследовательского института Ройан в Иране изучили, каким образом у мужчин с гипогонадотропным гипогонадизмом число CAG- и GGN-повторов в гене андрогенового рецептора связано с ответом на гормональную терапию. Оказалось, что меньшее число повторов триплета CAG ассоциируется с более высокой эффективностью лечения. Тогда как между числом GGN-повторов и ответной реакцией на терапию связь вообще отсутствует.

Гипогонадотропный (или вторичный) гипогонадизм обусловлен нарушениями в работе гипофиза или гипоталамуса и характеризуется низким уровнем гонадотропных гормонов. Лечение для пациентов подбирают в зависимости от формы и тяжести заболевания. Половое созревание и сперматогенез могут быть вызваны терапией тестостероном, гонадотропинами или гонадотропин-рилизинг-гормоном (ГнРГ). При гипоталамических расстройствах пациентам назначается пульсирующее введение ГнРг или гонадотропинов. В то время как пациентов с первичными заболеваниями гипофиза лечат только гонадотропинами.

Исследования, проведенные в конце 1980-х гг, показали, что применение хорионического гонадотропина человека (ХГЧ) в комбинации с менопаузальным гонадотропином при вторичном гипогонадизме более выгодно, чем лечение ГнРг, с точки зрения выработки тестостерона. Воздействуя на органы-мишени через андрогеновые рецепторы, тестостерон способствует формированию первичных половых признаков у мужчин. Кроме того, он играет фундаментальную роль в превращении сперматоцитов в круглые сперматиды в ходе сперматогенеза.

На действие тестостерона влияет полиморфизм гена андрогенового рецептора (AR). В первом экзоне AR-гена есть две области, состоящие из различного числа триплетов CAG и GGN, которые кодируют аминокислоты глутамин и глицин соответственно. В зависимости от количества повторов нуклеотидов меняется и количество аминокислот в рецепторном белке. У здоровых людей нормальное число CAG-повторов варьирует от 9 до 36 (от 8 до 30 — у белых американцев, от 8 до 39 — у европейцев, от 11 до 31 — у азиатов). Чем больше количество CAG-повторов в гене, тем ниже транскрипционная активность андрогеновых рецепторов и тем слабее выражено воздействие андрогенов на ткани-мишени.

В сравнении с CAG-повторами, GGN-повторы изучены существенно хуже. Однако в экспериментах in vitro установлено, что делеция этой последовательности примерно на 30% снижает транскрипционную активность андрогеновых рецепторов. Эти данные позволяют предположить влияние данного повтора на активность рецепторов in vivo.

Иранские специалисты провели исследование, в котором оценили роль CAG- и GGN-полиморфизмов гена AR в восстановлении сперматогенеза у мужчин с вторичным гипогонадизмом, получавших тестостероновую терапию и комбинацию ХГЧ и ФСГ.

Всего участие в исследовании приняли 62 пациента в возрасте от 23 до 44 лет. После терапии тестостероном в течении не менее 90 дней гормональные параметры и параметры спермы у участников определялись дважды с интервалом в 15 дней. Для стимуляции сперматогенеза гипогонадальным мужчинам назначалась комбинация ХГЧ с ФСГ максимум на 18 месяцев. Параметры сыворотки крови и спермы оценивали спустя 6, 12 и 18 месяцев с начала терапии гонадотропинами.

По результатам лечения пациенты были разделены на две группы: 31 человек, положительно ответившие на терапию, и 31 — ответившие отрицательно. У пациентов обеих групп с помощью полимеразной цепной реакции было определено количество CAG- и GGN-повторов в гене AR.

У мужчин, ответивших на лечение, среднее число повторов CAG составило 20, среднее число повторов GGN — 23. У пациентов, не ответивших на терапию, среднее количество обоих повторов (CAG и GGN) составило 23. Разница в количестве CAG-триплетов у пациентов из первой и второй группы была статистически значимой.

Авторы заключили, что меньшее число CAG-повторов связано с лучшим ответом на гормональную терапию.

Работа была опубликована в Systems Biology in Reproductive Medicine.

Источник: Syst Biol Reprod Med. 2019 Apr 28:1-7. doi: 10.1080/19396368.2019.1590478.