Функциональный гипогонадизм: портрет пациента и рекомендации

Темой программы «Час с ведущим урологом» стал функциональный гипогонадизм: портрет пациента и рекомендации. Гость программы А.М. Смерницкий напомнил об актуальности проблемы гипогонадизма, о его связи со многими заболеваниями, которые являются непосредственными лидирующими причинами смертности.

Андрей Михайлович напомнил о том, что XX в. ознаменовался рождением науки о гормонах – эндокринологии. Термин «гормон» был впервые введен английскими физиологами У. Бейлисса и Э. Старлингом в 1902 г., и только в 1935 г. Эрнст Лако выделил из яичек быка «кристаллический мужской гормон», в этом же году немецкий химик А. Бутенандт и Л. Ружичка осуществили его частичный синтез из холестерина. В то время уже было известно, что холестерин является предшественником стероидного гормона тестостерона.

Вся эндокринная система строится на непосредственном взаимодействии центра и периферии. Гипоталамус – это главный центр репродуктивной системы, он регулирует образование и секрецию гонадотропин-рилизинг гормона. Находится гипоталамус в ядрах преоптической области. Гипоталамус воздействует на переднюю долю гипофиза, аденогипофиз, который в свою очередь выделяет лютеинизирующий гормон, ответственный за синтез и секрецию тестостерона клетками яичек, и ФСГ, к зоне ответственности которого относится сперматогенез. Известно, что ФСГ находится в обратной связи с ингибином B, который синтезируется в клетках Сертоли яичек. Небольшое количество тестостерона синтезируется также в коре надпочечников.

С недавнего времени стало известно о новой сигнальной молекуле, нейропептиде, – это кисспептин. Эта молекула очень перспективна в отношении ее активного клинического использования.

Кисспептин – это молекула, которая потенцирует синтез ГнРГ, что позволяет задать новый вектор в исследованиях в области эндокринологии, клинической андрологии и репродуктивной биологии и даже клинической психиатрии, поскольку доказано, что синтез кисспептина усиливается во время пубертатного периода. Учеными было предложено введение кисспептина подкожным или внутривенным путем. При этом было отмечено, что таким образом стимулируется эндогенное высвобождение гонадотропинов у здоровых мужчин и женщин, а также у животных.

Кисспептин также стимулирует эндогенное высвобождение гонадотропинов как у субфертильных, так и у здоровых добровольцев, поэтому он обладает широким потенциалом в качестве нового терапевтического средства при репродуктивных расстройствах. Исследования показали, что кисспептин перспективен в использовании в онкологии в лечении половых гормонозависимых злокачественных новообразований. Некоторые ученые считают, что открытие кисспептина эквивалентно открытию ГнРГ в 1970-х гг. и лептина в 1990-х гг.

Общий тестостерон представляет собой такое собирательное понятие, которое прежде всего разделяется на неактивный тестостерон, связанный с ГСПС, и биодоступный тестостерон. Свободный тестостерон и тестостерон, связанный с альбумином, также присутствуют в сыворотке крови. Но все эффекты андрогенов биодоступного тестостерона связаны и могут проявляться не только с самим тестостероном, но и с его метаболитами: эстрадиолом, дигидротестостероном.

Андрогены действуют на:

• ЦНС (эрудиция, интеллект, либидо, настроение, стрессоустойчивость);
• кожу;
• мышцы;
• печень;
• почки;
• костный мозг;
• кости;
• мужские половые органы.

Возможные последствия дефицита тестостерона у мужчин включают в себя:

• эректильная дисфункция;
• снижение либидо;
• висцеральное ожирение;
• метаболический синдром (прежде всего сахарный диабет второго типа);
• остеопороз;
• сниженный гемопоэз;
• кардиоваскулярные расстройства;
• плохое настроение и самочувствие;
• нарушение метаболизма липидов.

Тестостерону иногда приписывают эффект лучшего антидепрессанта, это конечнo, не так, но при высоком уровне тестостерона депрессия возникает реже.

Биологические эффекты тестостерона включают в себя влияние на когнитивную функцию, мышечную силу, плотность костей скелета, ожирение. Высокий уровень экзогенного тестостерона обладает контрацептивным эффектом. Либидо у мужчин и у женщин, эректильная функция, нарушение эякуляции – все это может быть связано с низким уровнем тестостерона – гипогонадизмом.

Гипогонадизм принято делить по этиопатогенетическим свойствам на первичный и вторичный. Первичный – гипергонадотропный гипогонадизм, вызванный тестикулярными причинами, и вторичный – гипогонадотропный гипогонадизм, он связан с гипоталамическими или гипофизарными нарушениями. Отдельной группой стоит возрастной андрогенодефицит. Уровень тестостерона снижается у мужчин с 30 лет, по данным различных авторов, от 0,2 до 2%, но в среднем – примерно 1% в год.

По данным Массачусетского исследования стареющих мужчин (MAMS) было доказано, что уровень глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПС), с возрастом повышается, а уровень свободного и общего тестостерона неуклонно снижается.

Многие хронические сопутствующие заболевания сдвигают физиологические уровни снижения уровня секреции тестостерона на 5–7 лет раньше. Среди заболеваний, оказывающиех влияние на ранее наступление андрогенодефицитаосновное значение имеют: сахарный диабет второго типа, ожирение, сердечно-сосудистые заболевания, заболевания печени, заболевания дыхательной системы. Доказано, что у мужчин с этими заболеваниями отмечается снижение уровня тестостерона в среднем на 10–15% больше по сравнению с мужчинами этого же возраста. Эндокринная патология вносит значительный вклад в снижение секреции тестостерона и его метаболизм.

В выше упомянутом исследовании MAMS, которое было проведено в конце прошлого века, одним из фрагментов исследования было выделение мужчин одной возрастной группы, но в разные годы – с 1987 по 1989 гг., с 1995 по 1997 гг., с 2002 по 2004 гг., мужчины порядка 45–60 лет, у всех был измерен уровень тестостерона в эти периоды жизни, и был сделан вывод, что у мужчин с 1987 по 2002 гг. одной и той же возрастной категории уровень свободного и общего тестостерона неуклонно снижался. Это лишний раз доказывает, что гипогонадизм молодеет, и его актуальность, в связи с увеличенной продолжительностью жизни современных мужчин, не теряется, а возрастает.

В нашей стране учеными под руководством главного уролога России, академика Пушкаря Дмитрия Юрьевича, было проведено исследование «Эпидемиологическое исследование распространенности эректильной дисфункции в РФ», согласно которому порядка 90% мужчин со всей России признают у себя наличие той или иной степени эректильной дисфункции, 10% мужчин отрицают наличие эректильной дисфункции, легкую степень подтверждают мужчины порядка 70%, среднюю степень – 6,6% и тяжелую степень – 12%.

Эректильная дисфункция – неспособность достижения эрекции для успешного полового акта в течение трех месяцев. Причинами эректильной дисфункции являются нарушения нейроваскулярного и эндокринного генеза, нарушение кровоснабжения полового члена, гипогонадизм. Кроме того, эректильная дисфункция может быть симптомом более серьезных сердечно-сосудистых заболеваний, которые могут привести к ранней смерти мужчины.

Эректильная дисфункция, гипогонадизм – крайне важные маркеры для сердечнососудистого здоровья мужчины, его метаболического здоровья, они могут быть ранними предикторами жизнеугрожающих и инвалидизирующих заболеваний. Ведущими экспертами РФ был сделан вывод: симптомы гипогонадизма выявлены практически у половины мужчин, из них у четверти они были слабо выражены, у 13% – умеренно, а у 5,5% мужчин симптомы были оценены как тяжелые.

Традиционным способом лечения гипогонадизма является заместительная гормональная терапия препаратами тестостерона, доступными на фармрынке, – это трансдермальные гели и инъекционные препараты, эффективность их высока, но помимо положительных эффектов они имеют значительные неблагоприятные побочные явления. По данным различным авторов, тестостерон индуцирует образование эритропоэтина, вызывая увеличение концентрации гемоглобина и эритроцитов, повышая уровень гематокрита, что, в свою очередь, увеличивает риск развития инсульта, сердечно-сосудистых катастроф из-за повышенной вязкости крови. По данным литературы, эритроцитоз является наиболее частой причиной прекращения заместительной гормональной терапии. Заместительная гормональная терапия может усугублять обструктивное апноэ сна, увеличивать частоту возникновения аритмии.

ЗГТ имеет ряд противопоказаний: подозрение на наличие рака предстательной железы, планирование зачатия детей в ближайшее время.

Как отмечается в рекомендациях Европейского общества урологов, «существуют нерешенные вопросы в назначении заместительной гормональной терапии, это прежде всего наличие рака простаты либо подозрение на него и безопасность заместительной гормональной терапии при сердечно-сосудистых заболеваниях».

Тестостерон приводит к увеличению сердечно-сосудистых рисков. У Американского и Европейского обществ урологов есть сомнения в плане безопасности, тактики ведения пациента при назначении ЗГТ, прежде всего в отношении рака простаты. Американское общество урологов разрешает назначение ЗГТ при доказанном отсутствии биохимического рецидива рака простаты. Европейское при этом рекомендует динамическое наблюдение для предотвращения возможного рецидива рака простаты.

Альтернативный подход в рамках персонализированной медицины в современной клинической практике есть – это назначение терапии сексуальных расстройств и возрастного гипогонадизма растительными препаратами. В связи с противопоказаниями, относительными или абсолютными, для ЗГТ препаратов тестостерона становится интересной возможность альтернативы: безопасных и эффективных методов повышения уровня тестостерона для мужчин с возрастным гипогонадизмом.

В журнале Andrologia была опубликована статья о том, что эврикома длиннолистная, которая произрастает в Малайзии, Индонезии, содержит широкий спектр химических соединений, включая алкалоиды, квазиноиды, квазиноидные дитерпены, эврикоманон, и помимо этих соединений был идентифицирован биоактивный пептид со свойствами афродизиака. Биоактивные пептиды из экстракта корня эврикомы длинолистной, названные эврипептидами, увеличивают биосинтез различных андрогенов и усиливают их активность. Термин «эврипептиды» был предложен для описания белка, активирующего фермент CYP17 для усиления метаболизма прегненолона. Эврипептиды уменьшают ароматизацию тестостерона до эстрадиола и усиливают синтез тестостерона клетками Лейдига. Это доказанное свойство данного растительного вещества, которое было представлено в журнале.

Совсем недавно, в прошлом году, в журнале Chemical Research in Toxicology была представлена статья, согласно которой водно-спиртовой раствор, содержащий апигенин – вещество, получаемое из сельдерея, ромашки аптечной, грейпфрута, тысячелистника, полыни, кориандра, – стимулирует секрецию тестостерона. Помимо этого, апигенин является наиболее мощным несинтетическим ингибитором ароматазы и единственным известным ингибитором 17b-гидроксистероиддегидрогеназы, фермента, отвечающего за инактивацию тестостерона.

В РФ для врачей и пациентов доступен биологически активный комплекс «Альфа 420» – безопасное пероральное негормональное средство для устранения андрогенного дефицита у мужчин, благодаря одновременному повышению уровня тестостерона и антиэстрогенному эффекту. Он содержит компоненты, описанные ранее: эврикому длиннолистную, горянку крупноцветковую и высокоочищенный апигенин. «Альфа 420» может быть рекомендован:

• для комплексной терапии в сочетании с ЗГТ;
• в качестве иммунотерапии у пациентов с андрогенном дефицитом, с ожирением;
• молодым пациентам с андрогенным дефицитом, которые планируют деторождение, которым по каким-то причинам противопоказана ЗГТ;
• пациентам, у которых имеются при классической ЗГТ побочные эффекты.

Применение комплекса «Альфа 420» может быть альтернативным выходом из положения, поскольку компоненты этого препарата имеют доказанную эффективность и безопасность.

В РФ было проведено мультицентровое проспективное несравнительное клиническое исследование по изучению эффективности и безопасности биологически активной добавки «Альфа» в лечении пациентов с гипогонадизмом. В него было включено 87 мужчин в возрасте 45–60 лет с симптомами возрастного андрогенного дефицита и лабораторно определяемым нормогонадотропным гипогонадизмом. Согласно протоколу все мужчины заполнили опросники AMS и МИЭФ-5. У 36,7% к концу трех месяцев лечения было отмечено достоверное повышение либидо. Клинический эффект уменьшения симптомов андрогенного дефицита отмечен у 95% принимавших препарат «Альфа». Качество эрекции, согласно анкетированию, улучшилось у 88,5% мужчин, принимавших препарат. Каких-либо нежелательных или побочных эффектов у пациентов отмечено не было. К концу третьего месяца также отмечалось увеличение уровня общего тестостерона в среднем на 8,4%.

Полученная степень повышения уровня тестостерона на 8,4% в процентном отношении может показаться невысокой, однако в абсолютных цифрах это в среднем 1нмоль/л. Подобного эффекта достаточно для улучшения качества жизни мужчины: возвращается или улучшается либидо, эректильная функция. Объективно отмечалось увеличение суммы баллов по шкале AMS, в среднем на 5,7 баллов, и мужчины субъективно чувствовали себя значительно лучше, побочных эффектов отмечено не было. Механизм действия включает в себя: повышение уровня тестостерона за счет ингибирования фосфодиэстеразы-4B, предотвращение превращения тестостерона в эстрадиол за счет ингибирования ароматазы, повышение чувствительности клеток Лейдига к сигналам стероидогенеза.

Яркой иллюстрацией эффективности комплекса «Альфа 420» является следующий клинический случай. На прием обратился мужчина 58 лет с жалобами на снижение либидо, немотивированное чувство усталости, слабости, раздражительность, вялую неустойчивую эрекцию, ноктурию до двух раз эпизодически, вялую струю мочи. Из анамнеза известно, что мужчина работает в сменном графике, частые ночные смены. У мужчины артериальная гипертензия, нарушение толерантности к глюкозе, ожирение первой степени. Согласно инструментальному исследованию: объем простаты – 40 см3, остаточной мочи – 20 мл. Урофлоуметрия: максимальная скорость 13 мл/сек, индекс массы тела 27,5, объем талии 98 см. Тестостерон общий 13 нмоль/л, ПСА крови 3,2 нг/мл, ЛГ 6 мМЕ/мл, пролактин 256 мЕД/мл, ТТГ 3,1 мЕд/л, ГСПГ 58 нмоль/л. Женат, половая жизнь нерегулярная. МИЭФ-5 – 16 баллов, AMS – 38, IPSS – 14, QoL – 3 Пациент не в группе риска в плане оперативного лечения, но динамическое наблюдение необходимо, учитывая субпограничный уровень ПСА. Классическая ЗГТ в этом случае не показана, поэтому мужчине была предложена БАД «Альфа-420» в течение 3 месяцев.

На фоне приема этого препарата через 3–4 месяца мужчина при повторном обращении отметил улучшение качества жизни, прежде всего либидо, эректильные нарушения стали меньше. Данному пациенту также были рекомендованы: изменение образа жизни, консультация эндокринолога, альфа-адреноблокатор и препарат «Альфа» один раз в день на протяжении трех месяцев.

Доктор Смерницкий считает, что отзываться о препарате достаточно уверено можно только после того, как врач убедится в эффективности препарата на практике.

Источники:

• Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова
• Пушкарь Д.Ю. и др. «Урология», 2012
• J Clin Endocrinol Metab, 2002
• Guay A, Seftel AD, Traish A. Int J Impot Res, 2010
• J Clin Endocrinol Metab, 2007

Материал подготовил Красняк С.С.
Видео можно посмотреть на Uro.TV.