Тамоксифен может нарушать целостность ДНК сперматозоидов

Применение тамоксифена может приводить к усилению дефицита протамина и росту числа дефектов в ДНК сперматозоидов. К такому выводу пришли иранские специалисты после того, как провели исследование на мышах. Работа была опубликована в The Journal of Reproduction & Infertility.

Распространенность мужского бесплодия в разных странах прогрессивно увеличивается. В среднем на долю мужского фактора приходится 50-60% случаев бесплодного брака. При этом у большинства мужчин неспособность к зачатию связана со снижением количества и качества сперматозоидов.

Тамоксифен — селективный нестероидный антиэстроген, который часто используется для лечения мужского идиопатического бесплодия. Применение препарата в дозе 20 мг ежедневно в течение 6 месяцев приводит к увеличению общего числа сперматозоидов в эякуляте. У пациентов с азооспермией на фоне терапии увеличивается число половых клеток в тканях яичек и повышается частота наступления беременности в циклах ИКСИ. В крови мужчин отмечается повышение уровней ФСГ и гонадотропина.

Считается, что в основе идиопатического бесплодия могут лежать дефекты ДНК сперматозоидов. Аномалии хроматина или повреждения ядерной ДНК могут быть результатом нарушений образования протамина или процесса укладки спирали ДНК, который происходит в ходе сперматогенеза. Также есть вероятность, что эти изменения могут быть следствием повреждений ДНК свободными радикалами, которые вызывают окислительный стресс и инициируют апоптоз.

Доказано, что количество сперматозоидов с повреждениями ДНК у бесплодных мужчин выше, чем у фертильных. Это связано с более высоким риском развития генетических заболеваний у их детей.

Недавние исследования показали, что сперматозоиды с нормальной морфологией и подвижностью могут иметь аномалии ДНК. Учитывая, что тамоксифен часто назначается мужчинам с идиопатическим бесплодием, иранские ученые решили выяснить, как препарат влияет на целостность ДНК сперматозоидов у мышей.

24 самца мышей линии NMRI были разделены на 3 группы. Первая получала базовую диету и тамоксифен в дозе 0,4 мг/кг веса в сутки. Вторая — базовую диету и тамоксифен в дозе 0,6 мг/кг веса в сутки. Третья группа была группой контроля и получала вместо тамоксифена наполнитель препарата. Терапия проводилась в течение 35 дней, затем эпидидимальные сперматозоиды анализировали на качество ядерной ДНК. Доля сперматозоидов с повреждениями ДНК оценивалась с помощью TUNEL-теста, доля сперматозоидов с дефицитом протамина — с помощью CMA3-окрашивания. Денатурация ДНК определялась путем окрашивания клеток акридиновым оранжевым (АО). Для сравнения фрагментации ДНК в разное время авторы использовали односторонний дисперсионный анализ (ANOVA) с критерием Тьюки.

Результаты исследования показали, что в сравнении с контрольной группой у мышей, получавших тамоксифен, наблюдались значительные нарушения целостности ДНК:

• Доля сперматозоидов с повреждениями ДНК в первой и второй группах (9,5 ± 3,33% и 10,37 ± 2,44% соответственно) была почти в 2 раза выше, чем в третьей (4,25 ± 1,48%). Разница между первой и второй группами не была статистически значимой.
• Число сперматозоидов с дефицитом протамина в первой группе составило 14,62 ± 4,53%, во второй — 10,37 ± 2,44%, в третьей — 9,0 ± 2,07%. Разница между первой и второй группами не была статистически значимой.
• Число сперматозоидов с денатурированной ДНК во второй группе составило 10,37 ± 2,4%, в первой — 7,75 ± 2,6%, в третьей — 7,75 ± 1,7%. Статистической разницы между первой и контрольной группами установлено не было.

Авторы сделали вывод, что тамоксифен негативно влияет на протаминацию хроматина и целостностью ДНК сперматозоидов у мышей. Число повреждений было выше при приеме препарата в дозе 0,6 мг/кг веса в сутки.

Источник: J Reprod Infertil. 2019 Jan-Mar;20(1):10-15.