Цель

Отмечена высокая экспрессия сывороточного NGAL у пациентов с почечно-клеточным раком продвинутой стадии, которых лечили сунитинибом. Мы исследовали роль NGAL в устойчивости к сунитинибу при почечно-клеточном раке для выявления потенциальной тактики ее преодоления.

Материалы и методы

Экспрессия NGAL коррелировала с чувствительностью к сунитинибу. С помощью вестерн-блоттинга анализировали связанную с фактором роста эндотелия сосудов активность фосфорилирования Ras, ERK1/2 и STAT1 в клеточной линии Caki-1 и клетках Caki-1 трансфицированных NGAL после обработки сунитинибом. Взаимодействие NGAL и фактора роста эндотелия сосудов-А с терапевтической эффективностью сунитиниба изучали на мышах, ксенотрансплантированных почечно-клеточной опухолью, путем ингибирования роста опухоли, измерением уровней сывороточного NGAL и фактора роста эндотелия сосудов-а, и методом микроскопического исследования плотности микрососудов опухоли.

Результаты

Цитотоксичность сунитиниба в разных клеточных линиях почечно-клеточного рака была обратимо связана с экспрессией NGAL. Сунитиниб показал наименьшую 50% ингибирующую концентрацию (5,53 мкМ) в Caki-1 клетках с наименьшей экспрессией NGAL среди этих клеточных линий почечно-клеточного рака. После обработки сунитинибом добавление NGAL ингибирует Ras и ERK1/2 фосфорилирование, но активирует STAT1α фосфорилирование в клетках Caki-1и Caki-1, трансфицированных NGAL. В мышиной ксенотрансплантированной модели сунитиниб значительно ингибировал рост опухоли в мышах Caki-1. У NGAL-трансфицированных Caki-1 мышей наблюдался более высокий сывороточный уровень NGAL и фактора роста эндотелия сосудов-А по сравнению с Caki-1 мышами. Плотность микрососудов была снижена в Caki-1 мышах, получавших сунитиниб.

Выводы

В опухолевых клетках NGAL может перекрестно взаимодействовать с фактором роста эндотелия сосудов-а и приводить к альтернативной активации стимулирования роста опухоли при лечении сунитинибом. NGAL может стать терапевтической мишенью для снижения устойчивости к сунитинибу почечно-клеточных опухолей.

Ключевые слова: почка, рак, почечно-клеточный, LCN2 белок, человеческий, сунитиниб, лекарственная устойчивость.

NGAL Can Alternately Mediate Sunitinib Resistance in Renal Cell Carcinoma